剝離法制備醋氯芬酸插層水滑石及其控制釋放性能研究

劉 銘， 申延明， 劉東斌， 樊麗輝， 李士鳳

(沈陽化工大學 化學工程學院， 遼寧 沈陽 110142)

剝離法制備醋氯芬酸插層水滑石及其控制釋放性能研究

劉 銘， 申延明， 劉東斌， 樊麗輝， 李士鳳

(沈陽化工大學 化學工程學院， 遼寧 沈陽 110142)

利用水滑石的剝離重組特性，將非甾體抗炎藥——醋氯芬酸插入鎂鋁水滑石層間，合成醋氯芬酸插層水滑石納米復合藥物.用XRD、FT-IR、TG-DTA等對其結構進行表征，并在模擬人體環境條件下研究藥物在pH為7.5和4.8的緩釋溶液中的釋放性能.結果表明：醋氯芬酸插入水滑石層間，層間距擴大為2.174 nm，熱穩定性提高，并且醋氯芬酸的插層實現了藥物的緩慢釋放.

剝離； 插層； 控制釋放

醋氯芬酸(ACF)是一種新型的強效非甾體類抗炎藥[1]，但對胃腸道有一定刺激作用，對胃黏膜造成一定的損傷.因此，研制高效、安全的醋氯芬酸新劑型，實現釋放數量、釋放時間可控，已成為近年來醋氯芬酸藥劑研究的重要方向.

水滑石類化合物(LDH)因其特殊的層狀結構而具備可調控性、層間陰離子的可交換性及記憶效應等特性[2-5]，使其在插層組裝方面得到很大發展空間.眾多學者利用共沉淀法、離子交換法等[6-10]方法成功得到水滑石插層組裝體.其中剝離法在近十幾年受到廣泛關注[11].剝離溶劑大體分為三類：短鏈醇、甲酰胺[12]和水[13].在短鏈醇中剝離條件復雜，反應時間長且濃度較低；水中剝離要求前體必須為新制備的濕樣；甲酰胺中的剝離是目前最有效的剝離方法.Wu等[14]提出超聲輔助處理，剝離濃度明顯提高.

本文采用共沉淀法制備水滑石前體，通過甲酰胺剝離并超聲輔助處理的方法將ACF插入LDH層間，得到納米復合藥物，并對其體外釋放做研究討論.

1 實 驗

1.1 Mg2Al-NO3-LDH水滑石的制備

1.2 ACF-LDH的制備

將1 g Mg2Al-NO3-LDH溶于200 mL的甲酰胺中，并超聲波處理使之變澄清，同時將0.354 g ACF溶于10 mL的V(乙醇)/V(水)=4的溶液中，完全溶解后逐滴滴入上述剝離LDH納米層溶劑；常溫水浴攪拌12 h(氮氣保護)，離心，洗滌，干燥即得.

1.3 載藥量的測定

取0.05 g樣品放入10 mL容量瓶中，加入0.5 mL 6 mol/L的HNO3溶液，用pH=7.5(或pH=4.8)的緩沖溶液定容.靜置96 h，待其完全溶解后，取出5 mL該溶液，用緩沖溶液定容到50 mL，經0.45 μm濾膜過濾后在最大吸收波長下測吸光度，利用標準工作曲線計算得出樣品載藥量.

1.4 控制釋放實驗

將0.1 g ACF-LDH加入到500 mL的緩沖液中，37 ℃磁力攪拌下按一定時間間隔取懸浮液，用0.45 μm濾膜過濾后測吸光度，對照ACF標準工作曲線，計算ACF的濃度.

1.5 樣品的表征

采用德國Bruker公司的D8型X射線衍射儀對插層水滑石樣品進行物相分析，CuKα輻射，λ=0.154 16 nm，加速電壓40 kV,電流100 mA，掃描范圍3°～70°；紅外光譜由美國Nicolet NEXUS470紅外光譜儀測定，KBr壓片，范圍為400～4 000 cm-1；樣品的熱分解過程采用德國NETZSCH公司的STA 449C 熱重分析儀進行表征.

2 結果與討論

2.1 樣品結構表征

2.1.1 XRD與IR分析

圖1 樣品的XRD譜圖

圖2 樣品的IR光譜

2.1.2 TG-DTA分析

圖3分別為ACF和ACF-LDH的TG-DTA圖.由圖3可知：ACF在153 ℃出現一個強的吸熱峰，表明ACF發生相變；273 ℃出現尖銳的吸熱峰對應ACF的分解.而ACF-LDH在低于100 ℃時，質量出現損失，即出現微小的吸熱峰，該峰是樣品表面的物理吸附水的脫附峰；類似的，當溫度達到220 ℃時，也出現了吸熱峰，這表明ACF-LDH開始失去層間水分；當溫度在420 ℃時，出現了一個較寬的吸熱峰，這時水滑石間的ACF陰離子發生熱分解，水滑石結構坍塌.對比ACF，說明ACF插層入水滑石后熱穩定性增強，從而表明ACF陰離子成功插層到了水滑石中.

圖3 樣品的TG-DTA曲線

2.1.3 樣品比表面積及孔徑分析

圖4為ACF-LDH的N2吸脫附曲線及孔徑分布圖.由圖4知此等溫線屬IUPAC分類中的Ⅳ型，H2滯后環.Ⅳ型等溫線由介孔固體產生，H2滯后環一般認為是多孔吸附質或均勻粒子堆積孔造成的.ACF-LDH的孔分布較寬，呈現兩峰孔分布，分別位于約3 nm和16 nm處，表明LDH的孔徑由晶粒間堆積形成的介孔和晶片內層間微孔共同決定，與吸附脫附曲線所得結果吻合.根據吸附脫附曲線得到ACF-LDH的比表面積是 31.35 m2/g.

圖4 ACF-LDH的N2吸脫附曲線及孔徑分布

2.2 控制釋放性能研究

圖5為樣品的控制釋放曲線，經計算其載藥量為0.084 6 g/g.

圖5 ACF-LDH在pH為4.8和7.5的緩沖溶液中的釋放曲線

由圖5可知：未插層的物理混合物在pH=4.8和pH=7.5緩沖溶液中釋放趨勢及釋放量基本相似，130 min之內基本釋放完全，釋放率均高達97 %；而插層后的樣品，在pH=4.8緩沖溶液中經250 min左右釋放達到平衡，釋放率為73.8 %，在pH=7.5緩沖溶液中經400 min左右釋放逐漸達到平衡，釋放率為92.2 %.相比于物理混合物，插層后的樣品在兩種緩沖溶液中均達到緩慢釋放的效果，并且在pH=7.5體系的釋放比在pH=4.8體系的更加緩慢，說明不同pH值會影響樣品中ACF的釋放率，但釋放行為沒有太大的差異，說明所制水滑石可在較寬的pH范圍內應用，這與傳統水滑石釋藥的模型相符.由于醋氯芬酸本身為酸性，而水滑石層板為堿性，醋氯芬酸在水滑石層間是以負離子形式存在的，在不同pH條件下，緩沖溶液中可與醋氯芬酸負離子置換的負離子濃度不同，可能是這個差別導致pH=7.5的溶液中復合藥物釋放率大.

3 結 論

(2) 產物的載藥量為0.084 6 g/g.由控制釋放圖得到：產物在兩種緩沖溶液中的釋放均達到緩慢釋放的效果，由于ACF的酸性和水滑石層板的堿性，樣品在pH=7.5體系的釋放效果比在pH=4.8體系釋放效果更好，更加緩慢，說明不同pH值會影響樣品中ACF的釋放率，產物釋放率分別為92.2 %和73.8 %.在整個體系中，醋氯芬酸受到水滑石的保護，使得藥物釋放沒有產生突釋，適用于寬pH值范圍的藥用.

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Preparation and Drug Release Properties of Aceclofenac Intercalated Layered Double Hydroxide by Delamintion

LIU Ming, SHEN Yan-ming, LIU Dong-bin, FAN Li-hui, LI Shi-feng

(Shenyang University of Chemical Technology, Shenyang 110142， China)

In this paper,the nanocomposite drugs(ACF-LDH) were synthesized by inserting aceclofenac into layered double hydroxide via delamination.Their structures were analyzed by using XRD,FT-IR and TG-DTA.The properties of controlled release were investigated in phosphate buffer solutions of different pHs at 37 ℃.The results show that,ACF can be inserted between the layers of the layered double hydroxide and layer spacing was expanded to 2.174 nm.Thermal stability was improved and slow release of the drug was achieved by the aceclofenac intercalation.

delamination； intercalation; controlled release

2015-01-11

遼寧省教育廳重點實驗室項目(LS2010121)；沈陽市科學計劃項目(F10-205-1-61)

劉銘(1988-)，女，河北石家莊人，碩士研究生在讀，主要從事有機無機復合材料的研究.

申延明(1968-)，男，遼寧瓦房店人，教授，博士，主要從事催化劑的研究.

2095-2198(2017)02-0129-05

10.3969/j.issn.2095-2198.2017.02.007

O647

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