核黃素防治放射性口腔黏膜炎的療效觀察

姜 敏，遲 峰，吳 榮

核黃素防治放射性口腔黏膜炎的療效觀察

姜 敏，遲 峰，吳 榮*

目的 觀察核黃素磷酸鈉聯合康復新液用于鼻咽癌放射性口腔黏膜炎的預防及治療效果。方法 選取我院經病理確診的74例初診放療的鼻咽癌患者，隨機分為試驗組及對照組。試驗組37例：核黃素磷酸鈉聯合康復新液。具體用藥：核黃素磷酸鈉注射液30 mg+生理鹽水100 mL，放療期間1次/d靜點；康復新液，放療期間3次/d，10 mL/次，于口中含服3～5 min后緩慢咽下。對照組：康復新液單藥，用藥劑量及用法與試驗組相同。結果 74例均納入分析，試驗組患者Ⅱ級以上放射性口腔黏膜炎的發生率明顯低于對照組(37.8% vs. 67.6%，P=0.019);試驗組患者主要為輕度疼痛(67.6%)，而對照組以中度疼痛為主(56.8%)，兩組疼痛程度比較，差異有統計學意義(P=0.035)。本研究中未觀察到重度藥物相關不良反應，提示藥物安全性良好。結論 核黃素磷酸鈉聯合康復新液防治放射性口腔黏膜炎的效果確切、安全，值得臨床推廣。

核黃素；康復新液；鼻咽癌；放射性口腔黏膜炎

0 引言

鼻咽癌是我國最常見的頭頸部惡性腫瘤，鼻咽癌(Nasopharyngeal cancer，NPC)的發病率居世界首位，因其解剖結構復雜，外科手術無法達到根治性切除，放射治療成為鼻咽癌首選的根治手段[1]。放射性口腔黏膜炎是鼻咽癌患者放療過程中最常見的并發癥之一，發生率高于95%，臨床癥狀嚴重，持續時間長，且目前尚無療效確切的治療方法，嚴重影響患者的生活質量，可能導致治療中斷或治療周期延長[2]。對于臨床醫師而言，如何能夠提早采取措施預防放射性口腔黏膜炎的發生，減輕其嚴重程度，是決定患者是否能夠順利完成治療的關鍵。

核黃素又稱維生素B2，是人體必需的維生素之一，參與機體氧化還原反應，調節能量代謝，在人體生長發育以及細胞的增殖分化及凋亡等生物學過程中具有重要作用[3]。目前核黃素主要用于治療口角炎、唇炎及眼結膜炎等疾病[4]，聯合康復新液治療放射性口腔黏膜炎尚無相關報道。本文納入我院2014年3月至2015年10月確診為鼻咽癌的74例患者，觀察核黃素聯合康復新液治療放射性口腔黏膜炎的療效。

1 資料與方法

1.1 入組標準 所有入組患者由影像學或病理學明確診斷為鼻咽癌；年齡<75歲，ECOG PS評分≤2分，預測生存期≥3個月；初次治療，放療前無口腔黏膜損傷，無嚴重維生素缺乏相關疾??；未服用可能影響試驗結果的藥物；全組患者治療前完善相關化驗檢查，排除放療禁忌。入組患者簽署知情同意書，自愿參與并配合治療及隨訪。本試驗經醫院倫理委員會批準和監督。

1.2 一般資料 入組74例初診行放療的鼻咽癌患者，隨機分為試驗組和對照組?；颊吣?2例，女32例；年齡28～71歲，中位年齡50歲。兩組患者一般資料比較見表1。

表1 患者的一般資料(例，%)

1.3 治療方法 所有入組病例均應用適型調強放射治療(Intensity-modulated radiation therapy，IMRT)。單次照射劑量為2 Gy，每周5次。

試驗組：核黃素磷酸鈉聯合康復新液，具體用藥：核黃素磷酸鈉注射液(江西制藥有限公司)30 mg+生理鹽水100 mL，放療期間1次/d靜點；康復新液(四川佳能達攀西藥業有限公司)，放療期間3次/d，10 mL/次，于口中含服3～5 min后緩慢咽下。對照組：康復新液，用藥劑量及用法與試驗組相同。治療期間戒煙戒酒，并避免辛辣或其他刺激性食物損傷口腔黏膜。

1.4 觀察指標 參照美國腫瘤放射治療學組(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)制定的急性放射損傷分級標準，將放射性口腔黏膜炎分為5個等級。0級：口腔黏膜未見明顯變化；Ⅰ級：口腔黏膜充血，可伴有輕度疼痛，無需鎮痛藥，對進食無影響；Ⅱ級：口腔黏膜出現點狀或片狀潰瘍，可見炎性分泌物，可伴有中度疼痛，需使用鎮痛藥物，能進食半流質食物；Ⅲ級：口腔黏膜出現融合的纖維性黏膜炎，可伴有重度疼痛，需等級較高的鎮痛藥物；僅能進流食；Ⅳ級：口腔黏膜出現大面積潰瘍、出血及壞死，疼痛劇烈，張口困難，無法進食。 執行疼痛的主訴疼痛分級(Verbal rating scales，VRS)對患者疼痛程度進行評估：0級：無痛；1級：輕度疼痛，有痛感但可忍受，能夠正常生活，對睡眠無影響；2級：中度疼痛，不能忍受疼痛，要求使用鎮痛藥物，睡眠受到影響；3級：疼痛劇烈，可伴有自主神經功能紊亂癥狀，如出汗、煩躁等，無法入睡，需要使用鎮痛藥物。

1.5 統計學處理 采用SPSS 17.0軟件包對試驗收集的數據進行統計學分析。分類變量用計數和百分數來表示，計數資料比較采用卡方檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組放射性口腔黏膜炎發生率比較 兩組患者年齡、性別及病期比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。入組的74例患者均可以進行療效評價。兩組患者放射性口腔黏膜炎的總發生率比較差異無統計學意義，而Ⅱ級以上放射性口腔黏膜炎的發生率比較(37.8% vs. 67.6%)，差異有統計學意義(χ2=5.421，P=0.019)。見表2。

表2 兩組患者放射性口腔黏膜炎情況(例，%)

2.2 兩組放射性口腔黏膜炎疼痛程度比較 試驗組主要為輕度疼痛(67.6%)，對照組以中度疼痛為主(56.8%)，兩組疼痛程度比較，差異有統計學意義(χ2=4.407，P=0.035)。見表3。

表3 兩組患者放射性口腔黏膜炎疼痛程度比較(例，%)

2.3 不良反應 兩組患者不良反應主要為骨髓抑制及消化道反應，多為輕中度，經對癥處理后好轉，兩組比較差異無統計學意義。未見試驗藥物相關重度不良反應，藥物安全性高。

3 討論

鼻咽癌是頭頸部常見的惡性腫瘤之一，分布具有明顯的地域特征，據統計，世界71%的新發病例位于東亞和東南亞，尤其是我國華南地區[5]。鼻咽癌在我國的發病率和死亡率分別為3.16/10萬和1.53/10萬[6]。由于鼻咽癌病變位置隱匿，早期發病時缺乏典型的臨床表現，因此，患者就診時往往已屬于中晚期，約60%～70%患者初診時即被確診為局部晚期鼻咽癌[7]，鼻咽癌患者的5年生存率僅47.96%[8]。鼻咽癌的病變位置解剖結構精細，外科無法達到根治性切除，因而鼻咽癌的治療主要依賴于放射治療及化學藥物治療，其中放射治療對于提高鼻咽癌局部控制率、改善遠期生存具有重要意義。

放射性口腔黏膜炎是鼻咽癌放射治療過程中最常出現的并發癥，主要見于軟腭、頰黏膜等處，鼻咽癌的放射治療劑量通常在70 Gy左右，當靶區的照射劑量達到20 Gy左右時，絕大部分患者會發生放射性口腔黏膜炎，表現為口咽干渴伴灼熱感，口咽部吞咽疼痛，咀嚼困難，影響進食，查體可見口腔黏膜潰瘍伴紅腫或有白膜覆蓋。且隨著治療的繼續進行，放射劑量不斷累加，靶區內的放射性口腔黏膜炎進一步加重，如未及時有效處理，將嚴重影響患者的生活質量，干擾睡眠，甚至因口腔潰瘍及吞咽劇痛而無法進食，延緩或中斷治療，降低治療效果。

放射性口腔黏膜炎可能的發生機制如下：分裂、增殖活躍的細胞對放射線的敏感性較強，而口腔、軟腭、咽黏膜等部位的上皮細胞更新速率較快，屬于對放射線敏感的細胞，因此，受到放射線照射后，細胞損傷較重，能量代謝障礙，分裂、增殖能力降低，修復緩慢，形成潰瘍；放射線能夠使微血管管壁出現痙攣、腫脹，管腔逐漸變窄甚至阻塞，影響局部口腔黏膜血供，發生缺血壞死；放射線還可以通過與細胞內水分子相互作用，產生自由基，從而間接損傷黏膜細胞的DNA、酶及細胞膜，抑制線粒體及細胞核氧化磷酸化供能，引起細胞內三大營養物質代謝異常，導致細胞功能障礙；放療影響口腔內環境，使患者口腔內正常菌群生長失調而引起炎癥。目前針對放射性口腔黏膜炎沒有特異性的藥物，主要的治療手段是將利多卡因、地塞米松、慶大霉素、維生素B12、維生素C等在生理鹽水中稀釋后漱口，以緩解患者口咽部疼痛，當出現3級以上嚴重口腔黏膜炎時，需聯合抗生素抗感染治療，以上均為對癥治療手段，對促進黏膜的修復、潰瘍的愈合效果有限。

核黃素無法在體內合成，需要通過食物攝取，主要在胃和小腸中通過核黃素轉運蛋白進行吸收[9-10]，因此，當飲食受到影響或胃腸吸收障礙時會出現核黃素缺乏，鼻咽癌患者在治療過程中往往會出現進食減少甚至無法進食導致核黃素的缺乏。

核黃素的生物活性主要依賴于黃素單核苷酸(Flavin mononucleotide，FMN)和黃素腺嘌呤二核苷酸(Flavin adenine dinucleotide，FAD)，這兩種黃素輔酶能夠與蛋白結合形成黃素蛋白，在機體的生物氧化反應中傳遞電子，是細胞呼吸的關鍵因素[11]。核黃素通過參與機體的能量代謝，促進細胞內抗氧化劑谷胱甘肽再生，拮抗氧化作用對細胞形成的損傷，從而維持細胞的完整性，利于細胞損傷后的修復[12-15]。近年來，核黃素在調節血脂代謝方面的多項研究都取得了陽性結果。研究者通過補充核黃素干預高脂血癥大鼠，發現核黃素干預組血清總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白水平明顯低于高脂組，高密度脂蛋白水平明顯升高[16]?？梢姶髣┝垦a充核黃素可降低血脂水平，有益于心血管疾病患者。核黃素在腫瘤領域的應用價值也逐步得到發掘和認可，研究表明，核黃素用于防治放化療引起的口腔及胃腸道黏膜炎療效顯著[17-19]。

康復新液是以乙醇為溶劑，從美洲大蠊干燥蟲體中分離并制成的生物制劑，主要有效成分包含多元醇類、表皮生長因子、黏糖氨酸及多種肽類活性物質[20]?？祻托乱耗艽龠M黏膜的微血管生成，改善黏膜局部血液循環，可以促進表皮細胞生長、肉芽組織增生，同時刺激細胞外基質的合成，加速受損黏膜的修復；還具有調節細胞免疫功能的作用，加強自然殺傷細胞和巨噬細胞的吞噬功能，改善瘢痕形成，減輕炎癥反應等[21]。康復新液在口腔黏膜保護方面的臨床應用十分廣泛[22-24]，且無明顯毒副反應發生，患者易于接受?？祻托乱簩儆诳谇痪植坑盟帲诜派湫钥谇火つぱ椎闹委熤校y以維持一定的藥物濃度，同時某些黏膜組織由于解剖結構限制，局部用藥難以達到，若能結合靜脈注射的藥物，將有利于有效的藥物濃度的形成，且分布均勻，從而取得更好的療效。因此，本研究采用口服康復新液聯合靜脈滴注核黃素磷酸鈉治療鼻咽癌所致放射性口腔黏膜炎。

本研究結果顯示，核黃素磷酸鈉聯合康復新液組與康復新液單藥組比較，雖然兩組放射性口腔黏膜炎的總發生率比較差異無統計學意義，但聯合用藥組Ⅱ級以上放射性口腔黏膜炎的發生率明顯降低。聯合用藥組患者疼痛程度較輕，主要為輕度疼痛，單藥組患者主要為中度疼痛，兩組疼痛程度比較差異有統計學意義。兩組不良反應主要為骨髓抑制及消化道反應，經對癥處理后均好轉，無患者因不良反應中途退出，其余不良反應為輕度，且兩組未觀察到核黃素磷酸鈉相關的重度不良反應，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義。但試驗藥物康復新液成分較復雜，對腫瘤細胞的作用仍不明確，是否對鼻咽癌的治療效果有影響尚無相關結論。本研究樣本量較小，且病種單一，未將其他可導致放射性口腔黏膜炎的頭頸部惡性腫瘤涵蓋，日后仍需要進一步研究以驗證結論。

綜上所述，核黃素磷酸鈉聯合康復新液具有預防和治療鼻咽癌放療所致放射性口腔黏膜炎的作用，減輕放射性口腔黏膜炎的嚴重程度，促進潰瘍愈合，緩解患者疼痛，且安全性高，有助于提高患者對于放射治療的依從性，改善患者生活質量，可以于臨床中推廣應用。

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Efficacy of riboflavin in the prevention of radiation-induced oral mucositis

JIANG Min,CHI Feng,WU Rong*

(Department of Medical Oncology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110022,China)

Objective To observe the efficacy and safety of riboflavin plus Kangfuxin in the prevention and treatment of radiation-induced oral mucositis in patients with nasopharyngeal cancer.Methods A total of 74 patients with nasopharyngeal cancer were randomly divided into two groups:trial group(n=37) and control group (n=37).Trial group was treated with riboflavin (30 mg) intravenously (once daily) and Kangfuxin (10 mL) orally (three times a day) from the beginning of radiotherapy.Control group was only treated with Kangfuxin.Results All the patients were included for analysis (n=74).The incidence of radiation-induced oral mucositis above grade Ⅱ of trial group was significantly lower than that of control group (37.8% vs.67.6%,P=0.019).Trial group were mainly had slight pain(67.6%),while control group suffered from moderate pain (56.8%),there was significant difference between the two groups (P=0.035).No serious drug-associated adverse effects were observed which indicated the riboflavin plus Kangfuxin were safe.Conclusion Riboflavin is safe and effective in the prevention and treatment of radiation-induced oral mucositis in patients with nasopharyngeal cancer,which is worthy to be clinically applied.

Riboflavin;Kangfuxin;Nasopharyngeal cancer;Radiation-induced oral mucositis

2016-10-20

中國醫科大學附屬盛京醫院腫瘤科，沈陽 110022

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201705017