養肺消積分期療法治療晚期非小細胞肺癌的療效觀察

應海峰，朱偉嶸，劉中良，高蓓莉，湯 崴，項 軼，沈小珩*

(1.上海中醫藥大學,上海 200210;2.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院,上海 200023;3.舟山市中醫院腫瘤科,浙江 舟山 316000)

養肺消積分期療法治療晚期非小細胞肺癌的療效觀察

應海峰1,2，朱偉嶸2，劉中良3，高蓓莉2，湯 崴2，項 軼2，沈小珩2*

(1.上海中醫藥大學,上海 200210;2.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院,上海 200023;3.舟山市中醫院腫瘤科,浙江 舟山 316000)

目的 觀察養肺消積分期療法對晚期（IIIb-IV期）非小細胞肺癌患者的臨床療效及生存的影響。方法 采用隊列研究，選取符合入組標準非小細胞肺癌患者156例，其中綜合治療組82例，單純西醫組74例，綜合治療組在西醫規范化療的基礎上采用養肺消積分期療法按階段治療，以中位無疾病進展時間（M-PFS）、中位生存期（MST）為主要觀察指標，中醫臨床癥狀積分變化、腫瘤控制率（DCR）、不良反應等為次要觀察指標。結果 綜合治療組第1年、第2年總生存率分別較單純西醫組提高了23.9%、14.6%（P<0.05）；與單純西醫組比較，綜合治療組無疾病進展時間、中位生存期均提高了3個月（P<0.01）；綜合治療組瘤體控制率比單純西醫組提高13.2%（P<0.05）。結論 養肺消積分期療法聯合西醫治療能夠提高晚期非小細胞肺癌患者的總生存期，延長中位無疾病進展時間、中位生存期；同時，可以改善患者中醫臨床癥狀積分，增加腫瘤控制率，不良反應小，具有增效減毒作用。

養肺消積分期療法；晚期非小細胞肺癌；益氣養陰；清熱解毒；消瘤散結；生存分析；隊列研究

近年來，晚期非小細胞肺癌 （non-small cell lung cancer,NSCLC）Ⅲb－IV期發病率逐年上升，多數患者發現時無根治手術指征[1-3]。化療（包括靶向治療）是目前晚期NSCLC主要治療手段[4]，但生存改善有限，中位生存時間僅延長了1～2個月。單一的治療方案療效有限，且往往出現化療副反應，使得患者難以堅持治療。目前綜合治療是提高腫瘤療效，減輕副反應的趨勢。中醫藥是腫瘤綜合治療的重要手段之一[5-6]。養肺消積分期療法是上海名中醫沈小珩教授根據肺惡性腫瘤的病理生理特點，基于長期臨床經驗，總結出的治療非小細胞肺癌患者的療法。主要是基礎方加隨證加減，基礎方主要由黃芪、白術、南沙參、北沙參、白花蛇舌草、石上柏組成，并根據病情的不同階段，采用不同的加減變化。筆者現將養肺消積分期療法治療晚期NSCLC臨床療效報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年1月-2013年10月期間上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院中醫科、呼吸科門診和住院的Ⅲb-IV期非小細胞肺癌患者156例為研究對象。以是否接受中醫藥治療為暴露因素，進行隊列研究，隨機分為中西醫結合隊列82例和單純化療隊列74例，全部病例均經病理學確診,臨床分期為Ⅲb-Ⅳ期，體力狀況（performance status,PS）評分 0～2分；中西醫結合隊列82例，男56例、女26例，年齡 38～75 歲，平均年齡（57.52±1.51）歲，其中Ⅲb 40例，Ⅳ 42例，腺癌50例，鱗癌32例；單純化療列隊74例，男50例、女24例，年齡37～75歲，平均年齡（57.35±2.14）歲，其中Ⅲb 36 例，Ⅳ 38 例，腺癌 45例，鱗癌39例。兩組在年齡、性別、PS評分等方面差異無統計學意義（P＞0.05）,具有可比性。

1.2 診斷標準

非小細胞肺癌西醫診斷標準：根據2011年中華人民共和國衛生行業標準頒布實施的《原發性肺癌診斷》（編號：WS323-2010）[7]。 分期參照美國癌癥研究聯合會《AJCC癌癥分期手冊》第6版[8]。

1.3 納入及排除標準

納入標準：（1）年齡 18～75歲，具有基本的閱讀、認知能力；（2）病理組織學或細胞學確診為NSCLC，臨床分期Ⅲb－Ⅳ期的患者；（3）肺內有可評價腫瘤病灶；（4）Karnofsky評分≥60，預計生存期≥3個月；（5）受試者無主要器官功能障礙，血常規、肝、腎、心臟功能正常；（6）病史及隨訪資料完整。排除標準：（1）年齡在75歲以上及18歲以下，妊娠或哺乳期婦女，過敏體質或已知對本方案有不良反應或禁忌者；（2）不符合納入標準，或資料不全等影響療效判斷者；（3）未接受規范化西醫或中西醫結合治療；（4）合并有心血管、腦血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病，精神病患者。

1.4 中醫辨證及中醫臨床癥狀積分標準

根據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[9]中原發性支氣管肺癌癥狀分級量化表，標準分為輕、中、重來評定中醫臨床癥狀積分；根據“中藥新藥治療原發性支氣管肺癌中醫證候診斷標準”，由兩位副高職稱以上醫師辨證分型。

1.5 治療方法

采用隊列研究方法，接受中醫治療為暴露因素。兩組均接受西醫化療。綜合隊列在化療隊列的基礎上接受養肺消積分期療法加減治療。

養肺消積分期療法的基本方，該方基本組成：黃芪、白術、南沙參、北沙參、白花蛇舌草、石上柏。根據化療期、穩定期、進展期三個階段和伴隨的證候進行中藥加味治療。化療期：扶正為主，基礎方加益氣健脾理氣中藥黨參、薏苡仁、佛手等。穩定期：扶正與抗癌并重，基礎方加扶正中藥黃精、仙鶴草、靈芝，加抗癌中藥全蝎、夏枯草等。進展期：抗癌祛邪為主兼顧扶正，基礎方加抗癌中藥全蝎、蜈蚣、夏枯草、三棱、莪術，加扶正中藥黃精、薏苡仁、靈芝。隨證加減：肺燥咳嗽加百合、桔梗、杏仁；痰濁內盛加蒼術、半夏、浙貝母、前胡、白芥子；肝郁氣滯加八月札、玫瑰花、梅花；夜寐欠安加合歡皮、夜交藤、酸棗仁；陰血虧虛加當歸、生地黃、熟地黃、女貞子、墨旱蓮；胃呆納差加谷芽、麥芽、六神曲、生山楂；胃氣上逆加竹茹、鳳凰衣、半夏；腸燥便秘加望江南、麻子仁、玄參；脾虛泄瀉加薏苡仁、山藥、芡實；水飲內停加葫蘆殼、葶藶子、茯苓；咳血加白茅根、三七粉。

1.6 觀察指標

隨訪至患者死亡或研究截止時間。失訪患者以末次隨診時間為截尾時間，存活時間以月表示。（1）觀察總生存率；（2）中位生存期（MST）：從患者確診為晚期非小細胞肺癌到50%患者死亡時的生存時間；生存期（overall survival,OS）:從隨機化開始至因任何原因引起死亡的時間；（3）中位無進展生存期（M-PFS）：從患者一線治療開始至50%患者腫瘤進展或一線治療周期內死亡；無進展生存期(progression-free survival，PFS），由隨機化至發生疾病進展或任何原因死亡的時間。（4）疾病控制率(disease control rate,DCR)即完全緩解(CR)+部分緩解(PR)+疾病穩定(SD)/全部病例(ALL)×100%：腫瘤縮小達到一定量并且保持一定時間的病人的比例；（5）肺癌中醫臨床癥狀療效變化：判定參照《中藥新藥臨床研究指導原則》(2002年)擬定的肺癌癥狀表現[9]。癥狀積分（咳嗽、消瘦、氣促，惡心）=（治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%。臨床療效共分為四級：顯效=治療后癥狀積分值較治療前計分下降≥2/3；有效=治療后積分值下降<2/3，但>1/3；穩定=治療后積分值下降≤1/3；但>0；無效=治療后積分值下降≤0；總有效率=（顯效+有效+穩定）/總例數×100%。

1.7 不良反應

不良反應按WHO標準判斷，本研究重點觀察血液毒性和肝腎毒性，其中臨床癥狀和體征由研究者每日詢問、檢查和記錄，實驗室檢查指標于治療開始后根據臨床需要每周至少檢查1次，直至整個實驗完成。

1.8 統計學方法

應用SPSS 19.0統計軟件。采用壽命表法計算累積生存率，Kaplan-Meier法計算中位生存期及生存曲線，Log-rank法比較兩組總體生存時間差異；計數資料采用卡方檢驗；計量資料采用t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組總生存率比較

兩組5年總生存率比較，綜合治療組第1年總生存率、第2年總生存率分別較單純西醫組提高23.9%和14.6%，經t檢驗，差異有統計學意義（P<0.05），第3、4、5年綜合治療組生存率數值上較單純西醫組有優勢，但差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 兩組MST、M-PFS比較

兩組中位生存期（MST）比較，采用Kaplan-Meier法，綜合治療組 MST為（21±2.78）月，而單純西醫組為（18±2.52）月。綜合治療組MST較單純西醫組提高3.0月，經Log-rank檢驗，差異有統計學意義（P<0.01）。見表 2、圖 1。

表1兩組總生存率比較 [例（%）]

表 2 兩組 MST 比較 （±s）

表 2 兩組 MST 比較 （±s）

注：與單純西醫組比較，*P<0.01。

分組單純西醫組綜合治療組平均 OS/月21.21±1.82 24.42±1.70 MST/月18±2.52 21±2.78*95%CI 17.63-24.77 21.10-27.74

圖1兩組患者生存期比較

兩組中位無進展生存期（M-PFS）比較，采用Kaplan-Meier法，綜合治療組 M-PFS 為（10±0.57）月，而單純西醫組為（7±0.50）月。綜合治療組M-PFS較單純西醫組提高3個月，經Log-rank檢驗，差異有統計學意義（P<0.01）。詳見表3、圖2。

表3 兩組中位無進展生存期（M-PFS）比較 （±s）

表3 兩組中位無進展生存期（M-PFS）比較 （±s）

注：與單純西醫組比較，*P<0.01。

分組單純西醫組綜合治療組平均 PFS/月8.17±0.62 11.21±0.77 M-PFS/月7±0.50 10±0.57*95%CI 6.9-9.4 9.7-12.7

2.3 兩組DCR比較

兩組疾病控制率（DCR）比較，綜合治療組高于單純西醫組13.2%，經χ2檢驗，差異有統計學意義（P<0.05）。 見表 4。

2.4 兩組中醫臨床癥狀療效比較

圖2兩組患者無進展生存期比較

兩組中醫臨床癥狀療效比較，綜合治療組總有效率優于單純西醫組，顯效率、有效率、穩定率、總有效率方面均優于單純西醫組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。 見表 5。

表4兩組疾病控制率DCR比較 [例(%)]

表5兩組中醫臨床癥狀療效比較 [例（%）]

2.5 安全性評價

觀察期間兩組均未見肝腎功能損害。

3 討論

肺癌是常見的呼吸道惡性腫瘤，全球總體發病率及病死率位居癌癥之首[10-12]。其中非小細胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌的70%～80%，約有70%NSCLC患者確診時已經到達Ⅲ或者Ⅳ期，其中ⅢB期以后患者喪失手術機會，IV期患者5年生存率不足5%，晚期患者生存期19～31月[13]。目前中晚期非小細胞肺癌的治療包括化療、靶向治療、姑息放療、姑息治療、中醫藥治療和免疫治療等[14]。

肺癌患者證候復雜，很少存在單一證型。國內無統一標準。目前有教材將肺癌辨證分型為瘀阻肺絡、氣陰兩虛等4種[15],國內專家學者各有不同分型[16-18]。晚期肺癌治療上主要是采用中西醫結合、經驗專方、中成藥、針灸外治等治療[19-24]。

以往的相關臨床和實驗研究大多采用小復方、單味和單體，一方一藥治一病，實驗研究的結果在臨床實踐中難以獲得有效的復制。鑒于非小細胞肺癌病因復雜多元，病機變化多端，因此本研究治療方案突出分期治療（化療期和穩定期），同病異治（基礎方辨證加味）的中醫特色，參與非小細胞肺癌治療的全程，既可對晚期患者化療期起到減毒增效作用，也可在化療后進行維持治療，預防腫瘤的進展、轉移。通過臨床應用療效評價，總結出可以推廣應用的中醫藥治療晚期非小細胞肺癌的規范化方案及療效評價體系，產生良好的社會和經濟效益。

養肺消積分期療法是根據肺癌的病理生理特點，根據病情的不同階段，采用不同的加減變化，該法基本方以黃芪為君，南沙參、北沙參、白花蛇舌草三藥相配為臣，養陰益氣、清熱解毒，使肺臟得養，上焦得建；白術、石上柏相配健脾化濕、培土生金、清熱解毒散結為佐藥，全方共奏益氣養陰、清熱解毒、消瘤散結之功效。現代藥理學研究也證實上述藥物均有抗腫瘤、提高機體免疫的療效[25-32]。

腫瘤的病機特點是本虛標實，非小細胞肺癌同樣如此，盡管臨床表現千變萬化，但本質上以氣血虧耗、肺氣虛損為根本，這也是腫瘤的共同病機特征，而痰、瘀、毒等標實無非造成腫瘤不同癥狀表現和各種證候，所以不管肺癌患者是何種情況，何種分期，其本質為虛損，養肺扶助正氣無論在腫瘤的任何階段都是基礎性的治療，本基礎方養肺消積為主，適合肺癌的各期治療。

因此，縱觀整個養肺消積分期法的方案設計，既體現了傳統中醫辨病辨證相結合，也符合現代醫學所要求的規范化和個體化的結合。這一基礎方的設立體現了中醫的辨病論治觀念；而各個分期療法的建立以及伴隨的隨癥加味策略，則體現了中醫的辨證論治的思想，不同肺癌分期患者情況各異，在本虛相似的情況下各有各的標實，或痰、或瘀、或毒，針對不同的病機就需要不同的治療，因而各分期方加味不同，從化療期、穩定期到進展期，層層遞進。

總之，養肺消積分期療法治療晚期非小細胞肺癌從肺的生理功能和肺癌的病因病機出發，病證結合，分階段側重用藥有效地延長患者生存時間，改善了患者的生活質量，提高了臨床療效，因而，具有較好的臨床應用前景。

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（本文編輯 李 杰）

Effect of Yangfei Xiaoji Therapy by Stage on Advanced Non-Small Cell Lung Cancer

YING Haifeng1,2,ZHU Weirong2,LIU Zhongliang3,GAO Beili2,TANG Wei2,XIANG Yi2,SHEN Xiaoyan2*
(1.Shanghai University of Chinese Medicine,Shanghai 200210,China;2.Ruijin Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200023,China;3.Department of Oncology,Zhoushan Hospital of Traditional Chinese Medicine,Zhoushan,Zhejiang 316000,China)

ObjectiveTo observe the clinical efficacy and survival of Yangfei Xiaoji therapy by stage on patients with advanced stage (IIIb-IV)non-small cell lung cancer.MethodsThe 156 cases of non-small cell lung cancer patients consistent with the standard were collected by cohort study.There are 74 cases in Western medicine group,which were treated with chemotherapy,82 cases in comprehensive treatment group,Yangfei Xiaoji therapy by stage was applied on the basis of standard chemotherapy.The median progression-free survival (M-PFS)and median survival time(MST)were the main indexes,while quality of life score,TCM clinical symptom integral,tumor growth control and adverse reactions for secondary measures.ResultsCompared with the simple Western medicine group,survival rates of the first year and second year in comprehensive group had a increase of 23.9%and 14.6%(P<0.05).Compared with the simple chemotherapy group,MST and M-PFS in comprehensive treatment group had a increase of three months (P<0.01).The tumor control rate in comprehensive treatment group were higher 13.2%than those of the simple Western medicine group (P<0.05).Conclusion Yangfei Xiaoji therapy by stage combined with Western medicine treatment could improve the survival rate,TCM symptoms score,contorl rate of patients with advanced non-small cell lung cancer,lengthen M-PFS and MST,which have little side effects,increasing efficacy and reducing toxicity.

Yangfei Xiaoji therapy by stage;advanced non-small cell lung cancer;tonifying Qi and nourishing Yin;clearing heat and detoxicating;eliminating tumor and dissipating stasis;survival analysis;cohort study

R289.5；R734.2

B

doi:10.3969/j.issn.1674－070X.2017.08.017

2016-05-30

國家中醫藥管理局國家中醫臨床研究基地業務建設科研專項課題（JDZX2012119）;上海市杏林新星計劃(ZY3-RCPY-2-2031)。

應海峰，男，博士，主治醫師，研究方向：抗腫瘤藥物研究。

* 沈小珩，女，教授，E-mail：meilixling@163.com。

本文引用：應海峰，朱偉嶸，劉中良，高蓓莉，湯 崴，項 軼，沈小珩.養肺消積分期療法治療晚期非小細胞肺癌的療效觀察[J].湖南中醫藥大學學報，2017，37（8）：882-886.