復方鱉甲軟肝片輔助治療慢性丙型肝炎纖維化療效觀察

馬小勇,席蓉蓉,房 榮*

(延安市人民醫(yī)院感染科,陜西 延安 716000)

復方鱉甲軟肝片輔助治療慢性丙型肝炎纖維化療效觀察

馬小勇,席蓉蓉,房 榮*

(延安市人民醫(yī)院感染科,陜西 延安 716000)

目的 觀察復方鱉甲軟肝片輔助治療慢性丙型肝炎纖維化的療效。方法 將56例慢性丙肝患者隨機分為觀察組與對照組各28例，觀察組采用復方鱉甲軟肝片聯(lián)合聚乙二醇干擾素ɑ-2b（PegIFNɑ-2b）及利巴韋林治療，對照組采用PegIFNɑ-2b及利巴韋林進行治療，療程24周，持續(xù)2個療程。觀察比較2組患者的病毒學應答、肝臟瞬時彈性成像，檢查測定肝臟硬度值（LSM）、治療前后血清丙氨酸氨基轉氨酶（ALT）及透明質酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、血清腫瘤壞死因子 α（TNF-α）、轉化生長因子-β1（TGF-β1）、白介素 6（IL-6）的變化。 結果 觀察組患者獲得持續(xù)病毒應答（SVR）20例，對照組18例，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；兩組LSM較治療前均降低，觀察組LSM顯著低于對照組（P＜0.05）；治療后觀察組 ALT、HA、LN、PC-III、IV-C、TNF-α、TGF-β1、IL-6 較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，觀察組治療效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。結論 復方鱉甲軟肝片可顯著改善慢性丙型肝炎肝纖維化程度，起到輔助治療的作用。

慢性丙型肝炎；復方鱉甲軟肝片；肝纖維化；利巴韋林；肝臟瞬時彈性；病毒學應答

丙型肝炎（hepatitis C）是一種全球性流行傳染病，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計全球丙型肝炎（hepatitis C virus，HCV）感染人數(shù)約1.85億，感染率約為2.8%，每年新發(fā)病例約35萬例。丙型肝炎的危害之一是容易慢性化，感染者中有70%左右會演變?yōu)槁员透窝祝╟hronic hepatitis C，CHC），而慢性感染可導致肝臟慢性炎癥壞死及纖維化，逐漸演變?yōu)楦斡不案伟1]。臨床采用聚乙二醇干擾素α-2b（PegIFNα-2b）聯(lián)合利巴韋林為治療CHC的標準方案，對抑制HCV-DNA的復制有良好效果。復方鱉甲軟肝片有軟堅散結、化瘀解毒、益氣養(yǎng)血的功效，治療肝炎纖維化、肝硬化的效果顯著[2-3]。本研究在采用PegIFNɑ-2b及利巴韋林治療丙型肝炎的基礎上聯(lián)合復方鱉甲軟肝片輔助治療，觀察其對患者肝纖維化的改善作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月至2016年1月本院住院及門診患者56例。按隨機數(shù)字表法將患者分為西藥組（對照組）、中藥+西藥組（觀察組）各28例。觀察組男 19 例，女 9 例，年齡 20～67 歲，平均（38.1±11.7）歲，平均病程（5.7±0.6）年；對照組男 21 例，女 7 例，年齡 21～69 歲，平均（19.2±12.3）歲，平均病程（6.3±0.8）年。所有患者均未接受過干擾素治療，2組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 診斷標準 根據(jù)中華醫(yī)學會肝病學分會指定的《丙型肝炎防治指南（2015年更新版）》[4]標準:（1）HCV 感染 6 個月以上，血清抗-HCV 陽性;（2）血清 HCV RNA 陽性;（3）HCV 基因屬于 2/3 型;（4）瞬時彈性成像（transient elastography,TE）測定肝硬度≥7.3 kPa。

1.2.2 納入標準 患者需滿足以下標準：（1） 符合上述丙型肝炎診斷標準；（2）HCV基因類型為2型或3型；（3）血清學檢查透明質酸（haluronic acid，HA）、層粘連蛋白（laminin，LN）、Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）/丙氨酸氨基轉氨酶（ALT）比值、谷氨酰轉肽酶(GGT)和堿性磷酸酶(ALP)升高；（4）血清腫瘤壞死因子 α（TNF-α）、轉化生長因子-β1（TGF-β1）、白介素 6（IL-6）水平異常。

1.2.3 排除標準 （1）失代償期硬化患者（如患有肝性腦病、腹水、出血性靜脈曲張等疾病患者）;（2）合并乙型肝炎、HIV感染或其他自身免疫性疾病患者;（3）妊娠期或哺乳患者;（4）嚴重感染，心功能不全、慢性阻塞性肺炎、酒精性肝病患者。

1.3 治療方法

對照組28例患者應用PegINFα-2b（佩樂能，愛爾蘭先靈葆雅公司，S20110083，80 μg/支），80 μg/周，同時每天口服利巴韋林(華北制藥股份有限公司，批號 130221，20 mg/片)3 次/d，15 片/次。 觀察組在對照組用藥基礎上服用復方鱉甲軟肝片（內(nèi)蒙古福瑞醫(yī)療科技股份有限公司，0.5 g/片）， 一次 4片，3次/d，一個療程24周，共治療2個療程。

1.4 觀察指標

治療前后分別檢測血清抗-HCV水平、肝臟硬度值（LSM）、肝纖維化指標 HA、LN、PC-III、IV-C 及血清 TNF-ɑ、TGF-β1、IL-6 及肝功能指標 ALT。 其中肝瞬時彈性成像檢查（TE）采用法國Echosens公司生產(chǎn)的肝纖維化掃描儀，肝功能相關檢測由邁瑞B(yǎng)S-390完成，酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法檢測TNF-ɑ、TGF-β1、IL-6，試劑盒購自上海遠慕生物科技有限公司。每四周進行一次門診隨訪，檢測血常規(guī)，肝/腎功能、血糖、甲狀腺功能，并記錄不良反應。

1.5 療效評定標準

根據(jù)《丙型肝炎防治指南（2015年更新版）》[4]，HCV治療應答判定標準包括早期病毒學應答（early viral response，EVR）：治療12周時血清HCV RNA為陰性或載量＜2log10 IU/mL；治療結束時病毒學應答（end-of-treatment viral response，ETVR）：治療結束后血清HCV RNA載量＜2log10 IU/mL；持續(xù)病毒學應答（sustained viral response，SVR）：治療結束后24周，血清HCV RNA載量＜2log10 IU/mL；非持續(xù)病毒學應答（non-sustained viral response，NSVR）：治療24周后血清HCV RNA為陽性。

1.6 統(tǒng)計分析

采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用“±s”表示，組間比較采用 t檢驗，計數(shù)資料用百分數(shù)(%)表示，采用 χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

兩組患者的病毒學應答比較相當，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 見表 1。

表1兩組患者臨床療效比較 [例（%）]

2.2 兩組患者治療前后肝功能指標及血清肝纖維化指標比較

兩組患者治療后肝功能指標ALT及肝纖維化指標HA、LN、PC-III、IV-C較治療前均有顯著改善，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察組在治療后的ALT、HA、LN、PC-III、IV-C 水平較對照組下降幅度更大，改善更為明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后肝臟硬度值(LSM)比較

治療后2組患者LSM較治療前均顯著降低（P＜0.05）；治療后觀察組LSM值低于對照組，兩組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表3。

表 2 兩組患者治療前后 ALT、HA、LN、PC-III和 IV-C 的變化 （±s，n=28）

表 2 兩組患者治療前后 ALT、HA、LN、PC-III和 IV-C 的變化 （±s，n=28）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

組別對照組觀察組治療前治療后治療前治療后ALT/U·L-1114.7±43.8 58.4±32.7*117.1±44.9 44.9±21.4*#HA/ng·mL-1330.1±126.5 192.2±98.3*329.4±129.6 139.6±103.2*#LN/ng·mL-1328.3±126.4 186.6±96.6*327.7±145.0 140.7±76.2*#PC-III/ng·mL-168.4±30.9 45.4±26.4*63.9±28.7 35.3±29.8*#IV-C/ng·mL-1223.6±62.7 138.4±56.9*220.4±53.9 110.5±39.2*#

表3兩組患者治療前后肝臟硬度值（LSM）比較 （kPa，±s）

表3兩組患者治療前后肝臟硬度值（LSM）比較 （kPa，±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

組別對照組觀察組n 28 28治療前9.32±1.71 9.47±1.74治療后6.27±0.75*3.47±0.85*#

2.4 兩組患者治療前后血清相關細胞因子變化比較

治療 24 周后，患者的 TNF-α、TGF-β1、IL-6 水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察組治療后 TNF-α、TGF-β1、IL-6 水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表4。

表 4 兩組患者治療前后 TNF-α、TGF-β1、IL-6 的變化 （±s，n=28）

表 4 兩組患者治療前后 TNF-α、TGF-β1、IL-6 的變化 （±s，n=28）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

組別對照組觀察組時間治療前治療后治療前治療后TNF-α/μg·L-1146.3±42.8 66.4±32.7*142.1±44.9 54.9±21.4*#TGF-β1/μg·L-1172.1±66.5 47.2±18.3*169.4±59.6 43.6±10.2*#IL-6/μg·L-14.56±0.32 3.82±0.21*4.64±0.24 3.26±0.30*#

2.5 不良反應

治療過程中時有患者發(fā)生不同程度的不良反應，主要是由于PegINFα-2b與利巴韋林聯(lián)用帶來的副作用，大部分采取對癥治療后均能緩解，部分患者采取減少用藥量措施，從不良反應發(fā)生率來看觀察組與對照組之間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5兩組患者不良反應發(fā)生情況 [n=28,例（%）]

3 討論

HCV是導致慢性肝臟疾病、肝硬化、肝癌的首要誘因，已成為影響公共健康的因素之一，引起了社會的廣泛關注。該病起病隱匿，感染HCV后癥狀不明顯，患者往往未能意識受到病毒感染而錯過治療時機，而又容易發(fā)展為慢性肝病，嚴重者將導致肝硬化、肝細胞性肝癌等。CHC一旦確診一般都先進行抗病毒治療，經(jīng)過多年摸索，PegIFNα-2b聯(lián)合利巴韋林治療CHC的方案的療效最為顯著，已被許多國家采納為標準治療方案[5]。干擾素主要起到調節(jié)免疫應答的作用，利巴韋林是一種口服核苷類抗病毒藥。不管是何種治療方案，不同的HCV基因型對其應答也各不相同。研究表明PegIFNα-2b聯(lián)合利巴韋林治療方案對基因2/3型患者的效果較為明顯，根據(jù)我國《慢性丙型肝炎抗病毒治療專家共識》的指導建議[6]，該方案的推薦療程為24周，為突出藥物治療效果，本研究的研究重點對象為HCV2/3型基因患者。但是該治療方案也存在缺點，首先是研究界對其持續(xù)病毒學應答（sustained virological response，SVR）率仍存在爭議，即該方案能否逆轉肝纖維化仍缺乏定論；該方案的另一個局限性是明顯的副作用，尤其是對外周血細胞數(shù)量的影響可導致用藥減量甚至終止治療，影響治療效果[7]。由于HCV是影響肝纖維化發(fā)展的因素，因此在對HCV進行病因治療的同時選擇合適的藥物進行抗纖維化治療顯得十分必要。

闡明肝纖維化的機制對預防終末期肝病具有相當重要的意義。肝纖維化的形成主要是由于細胞外基質（extracellular matrix,ECM）的過度堆積造成的。ECM主要包括如膠原蛋白、層粘連蛋白、彈性蛋白、纖連蛋白等，這些物質是慢性肝炎損傷修復的產(chǎn)物。HCV感染后病毒蛋白一方面可直接調控相關信號與代謝通路，另一方面也可間接誘導免疫應答機制導致慢性炎癥發(fā)生，兩方面因素的合力造成了肝纖維化的發(fā)生。肝星狀細胞（hepatic stellate cell，HSC）是一種在竇周隙的靜止型維生素A的儲存細胞。大量研究表明HSC是肝纖維化的關鍵因素，HSC一般處于靜止狀態(tài)，當肝損傷時便會被激活，分泌大量可伸縮性肌成纖維細胞，同時打破了ECM的降解與堆積平衡導致ECM堆積，造成纖維瘢痕，最終導致肝硬化[8-9]。TNF-α及IL-6均是由單核-巨噬細胞合成的內(nèi)源性細胞因子，可直接參與HCV炎癥反應，不僅介導肝纖維化形成，而且通過促進ECM的合成造成ECM合成平衡失調，進一步促進纖維化發(fā)生發(fā)展。研究表明TNF-α與IL-6與肝纖維化指標呈正相關的關系，不僅可反映宿主自身免疫應答情況，也可作為肝纖維化程度的參考指標之一[10]。TGF-β1是肝纖維化發(fā)生發(fā)展過程中重要的細胞因子，研究表明 ECM的合成和降解受到TGF-β1的控制，在TGF-β1作用下可激活儲脂細胞轉化為纖維母細胞，又可促進ECM的生成，通過抑制相關水解酶抑制ECM降解，還可抑制肝細胞的再生及誘導肝細胞凋亡，可見TGF-β1是重要的致纖維化因子，在肝纖維化形成和治療中有重要的參考價值，目前也有研究將其作為靶標分子通過抑制其產(chǎn)生達到抗纖維化的目的[11]。

肝纖維化屬于中醫(yī)學中“脅痛”“積聚”的范疇，經(jīng)過半個世紀的摸索，中醫(yī)藥治療慢性肝病纖維化取得了長足的進展，彰顯傳統(tǒng)醫(yī)學的優(yōu)勢，目前已有多個CFDA批準的抗肝纖維化的中成藥上市。復方鱉甲軟肝片是抗肝纖維化中成藥的代表藥物之一，由鱉甲、冬蟲夏草、板藍根、三七、黃芪等11味中藥組成，目前研究主要集中于慢性乙肝肝纖維化的治療。趙文莉等[2]用復方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎纖維化，48周治療后患者的肝功能恢復， 肝纖維指標 HA、PC-III、LN、IV-C均有明顯改善；柴梅等[12]在對124例乙型肝炎患者的治療中，發(fā)現(xiàn)復方鱉甲軟肝片可顯著降低血清IL-6、IL-8、TNF-ɑ水平，起到肝臟保護作用；大量文獻報道復方鱉甲軟肝片與抗病毒藥物聯(lián)用，均可有效降低肝纖維化指標，縮小門脈寬度和脾臟厚度，有效阻止肝纖維化，逆轉早期肝硬化發(fā)生[3]。

本實驗研究結果顯示，復方鱉甲軟肝片聯(lián)合PegIFNɑ-2b和利巴韋林治療CHC，經(jīng)48周治療后患者獲得SVR例數(shù)組間無統(tǒng)計學差異，復方鱉甲軟肝片對抗病毒治療效果不明顯；肝臟瞬時彈性檢查可直觀反映患者肝硬化程度，治療后患者LSM值有所改善，觀察組LSM值顯著低于對照組（P＜0.05），證明復方鱉甲軟肝片具有改善肝纖維化與肝硬化效果；治療后患者血清ALT及肝纖維化4項指標均顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05），患者血清 TNF-ɑ、TGF-β1、IL-6水平顯著下降（P＜0.05），提示炎癥受到控制，肝損傷受到遏制。證明復方鱉甲軟肝片對干擾素-利巴韋林治療方案起到了很好的輔助作用，副作用少，安全性好，值得在臨床應用中推廣[13]。

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（本文編輯 李 杰）

Effect of Fufang Biejia Ruangan Tablet on Liver Fibrosis in Chronic Hepatitis C

MA Xiaoyong,XI Rongrong,FANG Rong*
(Infectious Department,Yan'an City People's Hospital,Yan'an，Shangxi 716000,China)

ObjectiveTo observe the curative effect of Fufang Biejia Ruangan tablet on adjuvant therapy of liver fibrosis in chronic hepatitis C.MethodsTotally 56 selected CHC patients were randomly divided into the observation group and control group,28 cases in each group.Control group was given PegIFNα-2b subcutaneous injection and ribavirin orally each time.Observation group was treated wih Fufang Biejia Ruangan tablet on the basis of control group.The treatment course was for24 weeks,which lasted fortwocourses.The virologicalresponse and livertransientelastography in two groups were determined.The liver stiffness values examination (LSM),serum alanine aminotransferase (ALT),hyaluronic acid(HA),laminin(LN),procollagen III(PC-III),type IV collagen(IV-C),serum tumor necrosis factor alpha(TNF-α)and transforming growth factor beta 1 (TGF-β1)and interleukin 6 (IL-6)were tested.Results20 patients in observation group and 18 cases in control group

SVR,there is no significant difference between two groups (P＞0.05).LSM of the two groups were lower than before treatment,LSM in observation group was significantly lower than the control group (P<0.05).After treatment,ALT,HA,LN,PC-III,IV-C,TNF-α,TGF-β1,IL-6 in observation group were significantly lower than that before treatment,the difference was statistically significant (P<0.05),the effect of the observation group was better than the control group,the difference was statistically significant(P<0.05).Conclusion Fufang Biejia Ruangan tablet could significantly improve the degree of liver fibrosis in chronic hepatitis C,it play the role of adjuvant therapy.

chronic hepatitis C;Fufang Biejia Ruangan tablet;liver fibrosis;ribavirin;hepatic transient elasticity;virological response

R575.1；R289.5

B

doi:10.3969/j.issn.1674－070X.2017.08.018

2016-08-08

陜西省科技計劃項目（2015K13-1-071-63）。

馬小勇，男，學士，主治醫(yī)師，研究方向：病毒性肝炎及肺結核等。

*房 榮，男，副主任醫(yī)師，E-mail：859428059@qq.com。

本文引用：馬小勇,席蓉蓉,房 榮.復方鱉甲軟肝片輔助治療慢性丙型肝炎纖維化療效觀察[J].湖南中醫(yī)藥大學學報，2017，37（8）：887-890.