慢性乙醇中毒性周圍神經(jīng)病的腦部電生理學研究

李晨 劉康 黃芳兵

·論著·

慢性乙醇中毒性周圍神經(jīng)病的腦部電生理學研究

李晨 劉康 黃芳兵

目的 分析慢性乙醇中毒性周圍神經(jīng)病(CAPN)患者的腦功能損害。方法 以CAPN患者184例為研究組，同期健康志愿者169例為對照組。應(yīng)用神經(jīng)電生理學技術(shù)，分析腦聽覺誘發(fā)電位(BAEP)、事件相關(guān)電位；應(yīng)用腦電監(jiān)測非線性分析技術(shù)，分析腦電信號的關(guān)聯(lián)維及近似熵。結(jié)果 ①BAEP：CAPN組在波Ⅰ～Ⅶ的潛伏期均顯著性延長(t＝7.290～35.217，P＜0.01)，波幅均顯著性降低(t＝5.567～18.389，P＜0.01)。②ERPs：CAPN組在事件相關(guān)電位各成分的潛伏期均顯著性延長(t＝9.086～29.824，P＜0.01)，波幅均顯著性降低(t＝20.139～37.989，P＜0.01)。③腦區(qū)ApEn：CAPN組在額區(qū)、顳區(qū)、頂區(qū)、枕區(qū)的腦電信號近似熵均顯著性偏低(t＝18.318～33.905，P＜0.01)。④全腦D2及ApEn：CAPN組全腦關(guān)聯(lián)維(t＝5.826，P＝0.000 1)、近似熵(t＝2.961，P＝0.003 3)均顯著性偏低。結(jié)論 CAPN患者在中樞神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)出現(xiàn)前，已經(jīng)存在腦皮層及皮層下功能減退，腦電生理學技術(shù)有助于其早期診斷。

周圍神經(jīng)病；慢性乙醇中毒；腦干誘發(fā)電位；事件相關(guān)電位；腦電圖；非線性動力學分析

慢性乙醇中毒性周圍神經(jīng)病(chronic alcoholism peripheral neuropathy，CAPN)是慢性酒精中毒的常見早期損害[1]，神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測等方法是其主要診斷手段，此類文獻時見報道[2-3]。但筆者發(fā)現(xiàn)，在CAPN階段并非單純外周神經(jīng)損害，已經(jīng)可以出現(xiàn)腦部廣泛性電活動異常，進而檢索PUBMED、EMBASE、CBM、CNKI等多個文獻數(shù)據(jù)庫，尚未明確發(fā)現(xiàn)類似報道，特報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究組選自2011-01—2015-06就診于解放軍第153中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的CAPN患者共184例，符合中國精神疾病分類方案及診斷標準(第三版)中的慢性乙醇中毒標準，排除合并酒精性腦病標準，并排除藥物、糖尿病、尿毒癥等繼發(fā)周圍神經(jīng)病變。性別：男性159例，女性25例；年齡：21～60歲，平均年齡(35.17±13.52)歲；受教育程度：文盲及小學54例，初中50例，高中39例，高中以上41例；職業(yè)：無業(yè)22例，農(nóng)民56例，工人32例，干部28例，其他職業(yè)46例；物質(zhì)依賴時間：1～4年者68例，5～9年者62例，≥10年者54例。

對照組選取同時期的志愿者共169例，無重大或慢性疾病史，體格檢查未見明確異常。性別：男性146例，女性23例；年齡：22～51歲，平均年齡(30.97±21.64)歲；受教育程度：文盲及小學33例，初中76例，高中51例，高中以上9例；職業(yè)：無業(yè)16例，農(nóng)民58例，工人37例，干部6例，其他職業(yè)52例。對照組在自然信息方面與研究組無統(tǒng)計學差異。

1.2 研究工具及實施方法

1.2.1 腦干聽覺誘發(fā)電位[4](brainstem auditory evoked potentials，BAEP) 腦誘發(fā)電位是評估腦生理功能的重要檢查手段，其中BAEP是唯一不受睡眠、鎮(zhèn)靜劑和情緒狀態(tài)等偏倚因素影響的技術(shù)。本研究應(yīng)用上海海神NDI-092型電生理檢診儀，測量電極置于顱頂(Cz)，參考電極置于聲刺激同側(cè)耳垂(R1或R2)，前額安置基線電極(Fpz)。皮膚電阻低于5 kΩ。檢查在屏蔽隔音暗室(2～5 lx微光)中進行，受試者取坐位，全身放松，保持清醒及注意力集中。設(shè)置靶刺激變換極性為Click，脈沖率10 c/s，刺激強度70 dB，靈敏度0.05 μV，濾波頻寬1 000～2 000 Hz，分析時間10 ms，疊加1 000次。

1.2.2 事件相關(guān)電位[5](event related potentials，ERP) ERP作為人腦認知或心理活動的客觀指標，是表述腦信息分析過程的皮層認知電位；其中P300是應(yīng)用價值最廣、系統(tǒng)性和理論成熟度最高的技術(shù)手段之一。本研究中檢查設(shè)備及方法同上述BAEP。設(shè)定靶刺激2 000 Hz/70 dB，非靶刺激500 Hz/70 dB，靶∶非靶＝5∶1，刺激頻率0.7 c/s，持續(xù)10 ms，靈敏度1 μV，掃描100 ms，靶刺激疊加50次終止。

1.2.3 腦電圖非線性動力學分析[6]腦電信號的非線性動力學分析，是基于混沌與分形理論等非線性動力學原理和方法，對腦組織原始電信號經(jīng)計算機賦值處理后，進行數(shù)據(jù)重建；通過分析數(shù)據(jù)的混沌自由度，描述皮層神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點耦聯(lián)及信息交互復(fù)雜程度，從而動態(tài)反映腦功能的變化軌跡。本研究選取的主要非線性指數(shù)是關(guān)聯(lián)維(correlation dimension，D2)和近似熵(approximate entropy，ApEn)。其數(shù)值越高，表明原始腦電信號的復(fù)雜性(各向異性)越顯著，越趨于混沌不可測狀態(tài)，信息交互過程越活躍，因此腦高級智能活動也越強。

本研究采用ZN16E型無線高頻腦電放大器(頻帶0.3～100 Hz，采樣500 Hz，模擬/數(shù)字轉(zhuǎn)換12位數(shù))，按照國際標準導(dǎo)聯(lián)10-20系統(tǒng)放置16導(dǎo)聯(lián)，記錄被試安靜閉眼狀態(tài)下，前額Fp1～Fp2、顳部T3～T4、頂部C3～C4、枕部O1～O2的腦電信號，參考電極置于雙側(cè)耳垂，采樣時間為30 min。非線性動力學分析軟件及算法來自解放軍總醫(yī)院神經(jīng)信息中心，原始數(shù)據(jù)由解放軍第456中心醫(yī)院神經(jīng)疾病專科中心處理。

1.3 研究指標 ①BAEP：波Ⅰ～Ⅶ的潛伏期(ms)和波幅(μV)。②ERP：N1-N3、P1-P3的潛伏期(ms)，N1、N2、P3的波幅(μV)。③Fp1、Fp2、T3、T4、C3、C4、O1、O2平均值的近似熵。④全腦區(qū)的關(guān)聯(lián)維及近似熵。

1.4 統(tǒng)計學分析 全部計量資料以(均數(shù)±標準差)表示，組間差異用獨立樣本的成組t檢驗方法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義，P＜0.01為差異有高度統(tǒng)計學意義。所有數(shù)據(jù)分析均利用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件。

2 結(jié)果

2.1 BAEP 與對照組比較，CAPN組在BAEP各成分的潛伏期均延長，波幅均降低，結(jié)果差異有高度統(tǒng)計學意義(P＜0.01，表1)。

2.2 ERPs 與對照組比較，CAPN組在ERP各成分的潛伏期均延長，波幅均降低，結(jié)果差異有高度統(tǒng)計學意義(P＜0.01，表2)。

2.3 不同腦區(qū)腦電非線性動力學分析 與對照組比較，CAPN組在額區(qū)、顳區(qū)、頂區(qū)、枕區(qū)的腦電信號近似熵均偏低，結(jié)果差異有高度統(tǒng)計學意義(P＜0.01，表3)。

2.4 全腦腦電非線性動力學分析 與對照組比較，CAPN組全腦區(qū)域D2及ApEn均偏低，結(jié)果差異有高度統(tǒng)計學意義(P＜0.01，表4)。

表1 兩組BAEP潛伏期及波幅結(jié)果比較(±s，ms/μV)

表1 兩組BAEP潛伏期及波幅結(jié)果比較(±s，ms/μV)

項目 研究組(n＝184) 對照組(n＝169) t P潛伏期(ms) 波Ⅰ 1.47±0.11 1.33±0.05 15.167 0.000 1波Ⅱ 2.89±0.11 2.42±0.14 35.217 0.000 1波Ⅲ 3.76±0.13 3.52±0.08 20.671 0.000 1波Ⅳ 4.83±0.15 4.66±0.13 11.334 0.000 1波Ⅴ 5.09±0.08 5.02±0.10 7.290 0.000 1波Ⅵ 6.74±0.14 6.48±0.15 16.844 0.000 1波Ⅶ 7.44±0.14 7.23±0.11 15.577 0.000 1波幅(μV) 波Ⅰ 0.29±0.06 0.38±0.04 16.432 0.000 1波Ⅱ 0.17±0.07 0.29±0.05 18.389 0.000 1波Ⅲ 0.29±0.05 0.36±0.12 7.257 0.000 1波Ⅳ 0.34±0.13 0.42±0.14 5.567 0.000 1波Ⅴ 0.42±0.16 0.57±0.13 9.616 0.000 1波Ⅵ 0.28±0.09 0.34±0.07 6.948 0.000 1波Ⅶ 0.25±0.07 0.36±0.12 10.622 0.000 1

表2 兩組ERPs潛伏期及波幅比較(±s，ms/μV)

表2 兩組ERPs潛伏期及波幅比較(±s，ms/μV)

項目 研究組(n＝184) 對照組(n＝169) t P潛伏期(ms) N1 127.51±16.24 106.13±14.87 12.864 0.000 1 P1 219.53±16.21 195.64±18.22 13.035 0.000 1 N2 266.28±18.26 235.16±15.25 17.297 0.000 1 P2 294.44±13.89 280.57±14.79 9.086 0.000 1 N3 322.15±12.35 301.54±10.47 16.837 0.000 1 P3 388.16±15.93 342.22±12.66 29.824 0.000 1波幅(μV) N1 5.14±1.09 8.91±0.72 37.989 0.000 1 N2 5.33±1.43 8.22±1.25 20.139 0.000 1 P3 6.18±1.65 9.43±1.24 20.777 0.000 1

表3 兩組腦電監(jiān)測不同腦區(qū)ApEn結(jié)果比較(±s)

表3 兩組腦電監(jiān)測不同腦區(qū)ApEn結(jié)果比較(±s)

項目 研究組(n＝184)對照組(n＝169) t P額區(qū) Fp1 0.64±0.11 0.89±0.13 19.555 0.000 1 Fp2 0.66±0.10 0.85±0.09 18.703 0.000 1顳區(qū) T3 0.66±0.16 0.93±0.11 18.318 0.000 1 T4 0.69±0.13 0.96±0.08 23.255 0.000 1頂區(qū) C3 0.68±0.06 0.91±0.07 33.222 0.000 1 C4 0.69±0.08 0.93±0.06 31.667 0.000 1枕區(qū) O1 0.61±0.08 0.85±0.07 29.883 0.000 1 O2 0.62±0.05 0.88±0.09 33.905 0.000 1

表4 兩組腦電監(jiān)測全腦區(qū)域D2及ApEn結(jié)果比較(±s)

表4 兩組腦電監(jiān)測全腦區(qū)域D2及ApEn結(jié)果比較(±s)

項目 研究組(n＝184) 對照組(n＝169) t PD2 4.55±0.32 4.86±0.64 5.826 0.000 1 ApEn 0.71±0.34 0.83±0.42 2.961 0.003 3

3 討論

乙醇為親神經(jīng)性物質(zhì)，長期酗酒可造成嚴重腦功能損害，成為慢性腦病的常見病因[7-8]。由于該病早期外周神經(jīng)臨床癥狀不突出，多發(fā)展至認知、情感、精神障礙等嚴重腦損害階段始被重視，此時病情多數(shù)已不可逆，最終結(jié)局為酒精性癡呆[9-11]，預(yù)后不良。目前關(guān)于CAPN的神經(jīng)電生理異常研究為其早期診斷提供了依據(jù)，但對此時期的腦功能評估尚少見報道。

BAEP各成分可反映不同腦區(qū)的電活動[12]，如波Ⅰ源自聽神經(jīng)，波Ⅱ源自耳蝸核，波Ⅲ源自上橄欖核，波Ⅳ源自外側(cè)丘系，波Ⅴ源自下丘，波Ⅵ源自內(nèi)側(cè)膝狀體，波Ⅶ源自聽輻射。本研究中CAPN組波Ⅰ～Ⅶ的絕對潛伏期均相對延長、絕對波幅相對降低，提示其腦部對聽覺的傳導(dǎo)通路中，諸多節(jié)點均受到明顯損害，以耳蝸核最為顯著(波Ⅱ)。

ERPs的觀察位點主要是N1和P300[13]，前者為刺激定勢，為非特異性激活過程，反映腦對傳入刺激的被動反應(yīng)及早期加工過程；后者為反應(yīng)定勢，為特異性激活過程，其產(chǎn)生依賴于意識主導(dǎo)的注意力投射，反映腦對N1窗位信息的再加工及決策過程。ERPs主要評測指標是潛伏期和波幅[14]，前者為腦對外界信息刺激的反應(yīng)時間，其數(shù)值取決于刺激識別及決策呈現(xiàn)的總時間；后者為腦信息加工的效率(數(shù)量)，其數(shù)值取決于意識捕獲的信息數(shù)量及注意程度變化；二者呈現(xiàn)反變關(guān)系。本研究顯示CAPN組ERP各成分波的潛伏期及波幅均低于正常人群，提示腦認知信息加工從啟動到傳遞的全過程可能均存在障礙。結(jié)合上述BAEP異常結(jié)果，我們有理由推斷，CAPN患者存在與中樞聽覺傳導(dǎo)通路損害相關(guān)的認知功能減退，其中耳蝸核的反應(yīng)延遲起著更為重要的作用。

本研究通過腦電圖非線性動力學分析方法，試圖描述CAPN人群腦電活動的機制。顱外腦電圖雖然無法直接描記并精確反映患者意識狀態(tài)、認知加工等腦功能，但腦功能的變化至少在某種程度上可以通過腦電信號的變化來體現(xiàn)。而腦電信號的非線性動力學分析可以對原始腦電信號進行直接測量，通過評估皮層神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)信息耦聯(lián)及交流情況，據(jù)此反映意識狀況及認知信息加工狀況。近似熵具有準確識別腦電爆發(fā)-抑制聯(lián)動過程，對記錄偽差不敏感，個體內(nèi)及個體間穩(wěn)定性高的特點[15]，較之常規(guī)腦電人為分析手段，能夠成為反映腦皮層功能的優(yōu)良客觀指標。顳區(qū)、頂枕區(qū)分別是聽覺、視覺通道信息加工的高級中樞，前額葉皮層則是認知功能的核心區(qū)域[16]，因此，本研究將上述區(qū)域作為腦電分析的重點部位。研究結(jié)果顯示CAPN組關(guān)聯(lián)維及近似熵均顯著低于正常人群，而從近似熵生成的腦電地形圖可以更加直觀的看到，CAPN組人群的“熱點”分布明顯少于正常人群，提示相關(guān)腦區(qū)處于功能相對抑制狀態(tài)，推測其信息加工過程存在障礙。

綜上所述，CAPN可能并非單一的外周神經(jīng)疾病，而是同時伴有廣泛性腦功能損害，腦電生理學技術(shù)可以為此疾病提供新的評估路徑。受文章篇幅所限，本文未論述CAPN患者外周神經(jīng)損害程度與腦部電生理異常、腦電非線性指數(shù)異常的相關(guān)度分析，以及社會生活狀態(tài)、心理狀態(tài)、生理指標等影響因素對腦功能損害的回歸方程構(gòu)建，這些內(nèi)容需要專文探討。

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Objective To analyze the brain functional lesion of sufferers with chronic alcoholism peripheral neuropathy(CAPN).Methods 184 sufferers with CAPN were taken as research group，while 169 healthy volunteers were taken as control group.Electroneurophysiologic technique was adopted to analyze brain auditory evoked potential(BAEP)and event related potential(ERP)；EEG monitoring nonlinear analysis technique was adopted to analyze the correlation dimension(D2)and approximate entropy(ApEn)of electroencephalogram.Results ①The latency stage of BAEP in waveⅠ～Ⅶ in the research group was significantly prolonged(t＝7.290～35.217，P＜0.01)，and the amplitude in the research group was decreased significantly(t＝5.567～18.389，P＜0.01).②The latency stage of event related potential(ERP)components the research group was significantly prolonged(t＝9.086～29.824，P＜0.01)，and the amplitude in the research group was decreased significantly(t＝20.139～37.989，P＜0.01).③Brain ApEn of frontal lobe，temporal lobe，parietal lobe，and occipital lobe was significantly low in the research group(t＝18.318～33.905，P＜0.01).④The whole brain correlation dimension(D2)(t＝5.826，P＝0.000 1)and approximate entropy(ApEn)(t＝2.961，P＝0.003 3)in the research group was significantly low.Conclusion Before the clinical manifestations of central nervous system in CAPN patients，there have been the existences of brain cognitive dysfunction.The nerve electrophysiological techniques will be used in early diagnosis efficiently.

Peripheral neuropathy；Chronic ethanol intoxication；Evoked potential；Event related potential；Nonlinear analysis；Electroencephalogram

2016-08-05)

全軍十二五重點項目(BWS11J025)資助課題“周圍神經(jīng)損傷及修復(fù)的微觀機制”

1005-619X(2017)02-0113-04

10.13517/j.cnki.ccm.2017.02.001

450042 解放軍第153中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(李晨)；250033 解放軍第456中心醫(yī)院濟南軍區(qū)神經(jīng)疾病專科中心(劉康)；100853 解放軍總醫(yī)院神經(jīng)信息中心(黃芳兵)

劉康