SOX方案和GP方案治療晚期三陰性乳腺癌效果和安全性對比

蘇偉民++楊錠洪++林長裕

[摘要]目的 評價應用奧沙利鉑聯合替吉奧和吉西他濱聯合順鉑在治療晚期三陰性乳腺癌的效果及對不良反應的差異。方法 選擇2012年1月～2015年1月在我院就診的76例未經治療東部腫瘤協作組積分（ECOG）≤1分的晚期三陰性乳腺癌患者，隨機分為SOX組（38例）和GP組（38例），分別給予奧沙利鉑聯合替吉奧與吉西他濱聯合順鉑方案，兩組均21 d為一個周期，治療最少8個周期，比較兩組患者的臨床治療效果，患者總體生存期（OS）和無進展生存期（PFS），Ⅲ級以上不良反應等。結果 兩組患者的中位隨訪時間分別為22.4（18.2～25.7）個月和23.3（17.8～24.9）個月。SOX組的總有效率（RR）為57.89%（22/38），疾病控制率（DCR）為76.32%（29/38），GP組的分別為63.16%（24/38）和73.68%（28/38）；兩組的OS無明顯差異[HR=0.93，95%CI（0.65，1.36），P<0.05]，GP組的PFS顯著高于SOX組[HR=0.71，95%CI（0.53，0.92），P>0.05]。兩組Ⅲ級以上不良反應發生率無統計學差異（P>0.05）。結論 吉西他濱聯合順鉑的無進展生存期優于奧沙利鉑聯合替吉奧方案，但兩種方案的總生存期和Ⅲ級以上不良反應率無明顯差異，兩種方案用于晚期三陰性乳腺癌均較為安全有效。

[關鍵詞]乳腺癌；奧沙利鉑；替吉奧；吉西他濱；鉑類

[中圖分類號] R737.9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）06（b）-0069-03

[Abstract]Objective To evaluate the difference in the efficacy and adverse reactions of application of Oxaliplatin plus S-1 and Gemcitabine plus Cisplatin in treatment of advanced triple negative breast cancer.Methods Altogether 76 cases of untreated triple negative breast cancer patients with Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG） score ≤1 were treated from January 2012 to January 2015 in our hospital were randomly divided into SOX Group （38 cases） and GP Group（38 cases）.Two groups were treated with Oxaliplatin plus S-1 and Gemcitabine plus Cisplatin respectively for at least 8 cycles （21 days as a cycle） so as to compare the clinical response rate （RR），overall survival （OS），progression free survival （PFS） and adverse reactionsabove Grade Ⅲ of two groups.Results The median follow-up time of the two groups was 22.4 （18.2-25.7） months and 23.3（17.8-24.9） months respectively，the total RR and disease control rate（DCR） of SOX Group were 57.89%（22/38） and 76.32%（29/38） respectively in contrast with GP Group′s 63.16%（24/38） and 73.68%（28/38）；no significant difference was seen between OS of two groups [HR=0.93，95%CI（0.65，1.36），P<0.05]；the PFS of GP Group was significantly higher than that of SOX Group[HR=0.71，95%CI（0.53，0.92），P>0.05].No statistically significant difference was found in the incidence of adverse reactions above Grade Ⅲ between the two groups（P>0.05）.Conclusion Although Gemcitabine plus Cisplatin shows priority over Oxaliplatin plus S-1 in progression free survival time，no significant difference has been seen in the total survival time and incidence of adverse reactions above Grade Ⅲ between two regimens.Both of the two regimens are safe and effective in treatment of advanced triple negative breast cancer.

[Key words]Breast cancer；Oxaliplatin；S-1；Gemcitabine；Platinum

乳腺癌的生物治療是目前乳腺癌的機制與治療領域的研究熱點，而對于三陰性乳腺癌（TNBC）的治療尚無重大進展[1]。TNBC的免疫組化中雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長因子受體2（HER2）均為陰性，且發生轉移的時間早，手術和放化療后復發率高，生存率較低[2]。抗代謝藥物、鉑類和紫杉醇類傳統化療藥物聯合應用是目前晚期TNBC的主要治療方案，但不同方案的療效與安全性差異尚不明確。為此，我院對TNBC患者進行了一項隨機對照試驗，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2012年1月～2015年1月在我院就診的76例未經治療的晚期三陰性乳腺癌患者，根據就診順序隨機數法分為GP組和SOX組。GP組38例，平均年齡（42.6±12.3）歲，絕經期患者18例，東部腫瘤協作組積分（ECOG）0分16例，1分22例；SOX組38例，平均年齡（43.1±11.1）歲，絕經期患者19例，ECOG 0分18例，1分20例。所有患者均經CT或MRI和組織學檢查明確為轉移性乳腺癌，經病例免疫組化確定為ER（-）、PR（-）和HER2（-）（包括HER2+但原位雜交檢測陰性）[3]。排除嚴重心腦血管疾病、非乳腺腫瘤和其他系統嚴重疾患。兩組患者的基線資料均無統計學差異，具有可比性（P>0.05）。研究方案經醫院倫理學委員會審議通過，并與患者家屬簽訂知情同意書。

1.2治療方案

在基礎治療上，SOX組：奧沙利鉑（深圳海王，國藥準字H20031048，20 ml∶40 mg），135 mg/m2，溶于500 ml 5%葡萄糖注射液中緩慢靜滴，第1天給藥；替吉奧膠囊（山東新時代，國藥準字H20080803，20 mg *6粒），根據體表面積，口服40～60 mg/次（<1.25 m2 40 mg/次，1.25 ～1.5 m2 50 mg/次，>1.5 m2 60 mg/次），2次/ d，連服21 d。GP組：順鉑氯化鈉注射液（濟南三九，國藥準字H20050269，100 ml∶0.1 g），第1天緩慢靜滴75 mg/m2；注射用吉西他濱（江蘇豪森，國藥準字H20030104，0.2 g）1250 mg/m2溶于100 ml 0.9%氯化鈉注射液于第1天和第8天緩慢靜滴。兩組方案周期均為21 d，休息14 d后行下一個周期，最少進行8個周期。

1.3隨訪

通過電話及社交網絡對患者進行隨訪，重點事件為復發和死亡[4]。截止時間為2017年3月31日。不良反應采用通用不良事件術語標準（CTCAE）評定[5]。

1.4統計學方法

采用SPSS 22.0進行數據處理，用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線，Log-rank檢驗比較總體生存期（OS）和無進展生存期（PFS）的差異，并計算風險比（HR）及其95%可信區間（CI）。所有檢驗均為雙側假設檢驗，當P<0.05時認為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者臨床療效的比較

兩組的總有效率（RR）和疾病控制率（DCR）間均無統計學差異（P>0.05）（表1）。

2.2兩組患者OS和PFS的比較

兩組的OS無明顯差異（P>0.05），GP組的PFS顯著高于SOX組（P<0.05）（表2）。

2.3兩組患者Ⅲ級以上不良反應發生率的比較

兩組Ⅲ級以上不良反應發生率差異無統計學意義（P>0.05）（表3）。

3討論

三陰性乳腺癌是乳腺癌中較為特殊的一種組織類型，在確診時發生遠處轉移（尤其是腦轉移）的概率較高，且遠處轉移多發生于病情早期[6]，多數患者失去手術根除治療的時機[7]；而三陰性乳腺癌的雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長因子受體2均為陰性，相關生物治療并不適用，因此，傳統藥物的聯合化療是主要的治療方案[8]。

兩組患者的近期療效比較，SOX組和GP組的RR分別為57.89%和63.16%，DCR分別為76.32%和73.68%，差異無統計學意義。分析兩組的遠期預后，盡管GP組的PFS顯著高于SOX組HR[0.71（0.53～0.92）]，但兩組的OS無明顯差異HR[0.93（0.65～1.36）]。兩組Ⅲ級以上不良反應發生率無統計學差異，均未出現因嚴重不良反應而停止治療的病例和治療死亡病例。

多項研究顯示，對晚期三陰性乳腺癌，在保證患者生存質量的前提下，采用化療藥物控制腫瘤的進展，減輕癥狀，能夠改善患者的生存預期[9]。鉑類是較早應用于臨床的抗腫瘤藥物，是一類抑制腫瘤細胞復制周期的非特異性抗腫瘤藥物；順鉑是第一代鉑類藥物，通過跨膜轉運進入腫瘤細胞，經水合解離后形成活性物質、干擾DNA的復制，引起DNA復制障礙，從而抑制癌細胞的分裂[10]。吉西他濱是一種嘧啶類抗代謝物，在細胞內經核苷激酶的作用被代謝為具有活性的二磷酸及三磷酸核苷，并通過抑制核苷酸還原酶的活性和摻入DNA鏈中二抑制DNA合成[11]。Hu等[12]研究顯示，GP方案作為一組“舊藥物”的新組合，作為晚期三陰性乳腺癌的一線治療藥物，其無進展生存時間和總生存時間優于紫杉醇聯合吉西他濱的方案，而安全性無明顯差異。

替吉奧是由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀組成的復方制劑，主要通過替加氟轉化為5-FU以及吉美嘧啶和奧替拉西鉀對5-FU的增強作用而發揮抗腫瘤作用[13]。奧沙利鉑是第三代鉑類化療藥物，其獨特的二氨基環己烷基團可以避免錯配修復缺陷和旁路復制機制造成的耐藥，具有較其他鉑類藥物更為廣譜的抗腫瘤活性[14]。Liu等[15]對52例晚期三陰性乳腺癌患者進行的SOX方案的Ⅱ期臨床試驗顯示，患者的DCR較高為69.2%，PFS為6.7（4.9～9.0）月，且Ⅲ級以上不良反應率較低（如白細胞減少為11.5%）。

綜上所述，吉西他濱聯合順鉑的無進展生存期優于奧沙利鉑聯合替吉奧方案，但兩種方案的總生存期和Ⅲ級以上不良反應率無明顯差異，兩種方案用于晚期三陰性乳腺癌均較為安全有效。

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（收稿日期：2017-05-02 本文編輯：崔建中）