地屈孕酮片聯合中藥人工周期治療子宮內膜異位癥致不孕療效觀察

付蒙，呂曉杰

（北京市海淀區婦幼保健院婦產科，北京100080）

地屈孕酮片聯合中藥人工周期治療子宮內膜異位癥致不孕療效觀察

付蒙，呂曉杰

（北京市海淀區婦幼保健院婦產科，北京100080）

目的探討地屈孕酮片聯合中藥人工周期治療CA125陽性子宮內膜異位癥（EMT）致不孕患者的臨床療效。方法將2013年1月至2015年6月收治的CA125陽性EMT不孕患者136例，隨機分為觀察組和對照組，各68例，觀察組給予地屈孕酮片聯合中藥人工周期治療，對照組患者僅給予地屈孕酮片治療，3個月經周期為1個療程，連續治療2個療程，隨訪1年，比較兩組患者妊娠率及未妊娠患者血清激素水平、痛經發生率、合并子宮內膜息肉(EP)比例、合并未破裂卵泡黃素化綜合征(LUFS)比例。結果隨訪中，觀察組成功妊娠率為48.51%，顯著高于對照組的25.00%(P＜0.05)；觀察組治療后未孕者痛經比例為13.33%，CA125為(20.6±4.7)U／m L，FSH／LH＞2者為13.33%，PRL＞25 ng／mL者為10.00%，顯著低于對照組的34.88%，(36.8±6.5)U／mL，34.99%，32.56%(P＜0.05)；觀察組治療后未孕者合并EP(10.00%)、合并LUFS比例(26.67%)均低于對照組的13.95%和41.86%，但差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組均未出現嚴重不良反應。結論地屈孕酮片聯合中藥人工周期治療方案可緩解痛經，顯著改善EMT致不孕患者卵巢功能，有助于提高臨床妊娠率。

子宮內膜異位癥；不孕；地屈孕酮片；中藥人工周期

子宮內膜異位癥（endometriosis，EMT）是指在子宮腔被覆內膜及子宮肌層以外的部位出現子宮內膜腺體和間質的生長、浸潤[1]，輕者多無癥狀，中重度患者多合并卵巢功能改變，影響受孕[2]。對EMT致不孕患者常采用腹(宮)腔鏡手術聯合術后注射促性腺激素釋放激素（GnRH－a）的治療方案[3]，但患者須承受手術痛苦，且術后依然有較高的復發率。研究證實，結合月經周期雌孕激素的波動變化，采用中藥人工周期療法可促使下丘腦－垂體－卵巢軸的調節功能得以改善，誘發排卵并促進黃體發育[4]。本研究中對血清CA125陽性的EMT致不孕患者采用地屈孕酮片聯合中藥人工周期調節治療方案，旨在探索EMT致不孕新的治療方法。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標準：依據中華醫學會婦產科學分會2007年制訂的《子宮內膜異位癥的診斷與治療規范》[5]確診。中醫腎虛血瘀型辨證標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》相關標準，即月經不調或停閉，經量或多或少，色黯；頭暈耳鳴，腰酸膝軟，精神疲倦；舌質淡，苔薄，脈沉細。

納入標準：研究經醫院醫學倫理委員批準，并獲患者知情同意，簽訂隨訪協議書。年齡20～35歲；卵巢型EMT；同一伴侶正常性生活未避孕而未孕1年以上；糖類抗原CA125≥30U／mL，中醫辨證為腎虛血瘀型。

排除標準：單側或雙側輸卵管不通；男方生殖功能異常；子宮內膜結核、婦科腫瘤疾病、造血系統、心血管系統等嚴重原發性疾病及精神疾病；3個月內服用過避孕藥、高效孕激素、雄激素衍生物、GnRH－a等藥物；1年內行EMT保守性手術治療；藥物過敏史。

病例選擇與分組：選取2013年1月至2015年6月醫院收治的血清CA125陽性EMT致不孕患者136例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組68例。兩組患者臨床特征比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較(n＝68)

1.2 方法

對照組從排卵后開始口服地屈孕酮片（荷蘭雅培生物制藥有限公司，進口藥品注冊證號H20130110，規格為每片10 mg），1片／次，2次／日，連服10 d，3個月經周期為1個療程，連續治療2個療程。

觀察組分別在經前期、經期、經后期辨證后給予中藥組方，連用3個月經周期；在服用經前期方藥時加服地屈孕酮片，用法、用量、用藥周期同對照組。經前期方：生地、赤芍、黨參、肉蓯蓉各20 g，菟絲子、炒杜仲、山藥各12 g，川續斷、補骨脂、桑寄生、香附各10 g，炙甘草6 g。從排卵第l天開始服藥，每日l劑，1日2次，連服10 d。經期方：赤芍、丹參各20 g，當歸、熟地各12 g，水蛭、川芎、桃仁、木香、茯苓各10 g，路路通、枳殼、制香附、丹皮各6 g。從月經第l天開始服藥，每日l劑，水沖服，1日2次，連服5 d。經后期方：黃芪30 g，菟絲子、熟地各20 g，制蒼術、制首烏、香附、白芍、三七、石斛各10 g，炙甘草6 g。于月經第6 d開始服藥，每日l劑，水沖服，1日2次，連服10 d。

兩組患者通過觀察宮頸黏液來預測排卵，治療期間指導性生活，并關注有無藥物不良反應，如受孕則予安胎治療，如肝腎功能異常則終止服藥。

1.3 觀察指標及療效判定標準

自治療開始隨訪1年，治療前檢測患者血清CA125及卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、泌乳素（PRL）、孕酮(P)等性激素指標；治療開始第1個月經周期干凈后3～7 d行陰道B超查卵泡情況，檢查有無合并子宮內膜息肉（EP）、未破裂卵泡黃素化綜合征（LUFS）；記錄隨訪中妊娠情況；隨訪結束前最后1次月經第3～5日對未孕患者檢測患者CA125及上述性激素指標，最后1次月經干凈后3～7 d內對未孕患者復查陰道B超，檢查有無EP及LUFS合并癥。比較兩組治療后成功妊娠率，未妊娠患者治療前后CA125水平及FSH／LH＞2，PRL＞25 ng／m L比例及合并EP，LUFS比例。其中，月經干凈后3～7 d內陰道B超檢查見內膜不均勻增厚或見高回聲團判定為EP；P＞3 ng／m L，B超查卵巢見成熟卵泡繼續存在或增大，多呈點狀回聲或變為囊實性，透聲欠佳，判定為LUFS[6]。

1.4 統計學處理

采用SPSS 19.0統計軟件分析。定量數據經檢驗符合正態分布，采用t檢驗；定性數據比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表4。治療過程中，觀察組患者有11例主訴腹脹，5例出現惡心癥狀；對照組患者4例出現惡心癥狀。兩組均未出現嚴重不良反應，上述患者亦未予特殊干預，1周左右癥狀消失，均未出現因不能耐受而停藥病例。

表2 兩組患者成功妊娠率與未孕者痛經比例比較[例(%)，n＝68]

3 討論

口服地屈孕酮片是臨床治療EMT致不孕的常用方法。通過補充外源性孕激素，刺激卵巢局部孕酮分娩，有效誘發LH峰，孕酮作用于卵泡受體，誘發前列腺素(PG)合成，通過PG受體信號途徑釋放溶酶體，降解基底膜，使卵泡破裂，促進卵子排出。同時，地屈孕酮片無腎上腺皮質激素、雌激素、雄激素的作用，促排卵具有其他孕激素不具備的優勢[7]。

表3 兩組未孕患者血清CA125及性激素水平比較(s)

表3 兩組未孕患者血清CA125及性激素水平比較(s)

組別CA125(U／mL)FSH／LH＞2[例（%）]PRL＞25 ng／mL[例（%）]治療后20.6±4.7 36.8±6.5 5.024＜0.001治療前54.0±11.3 51.7±10.1 0.912 0.365 t值14.948 8.135 P觀察組（n＝30）對照組（n＝43）t／2值P值＜0.001＜0.001治療前14(46.67) 18(41.86) 0.166 0.684治療后4(13.33) 15(34.99) 4.263 0.039 2值7.937 0.443 P值0.005 0.506治療前9(30.00) 12(27.91) 0.038 0.846治療后3(10.00) 14(32.56) 5.034 0.025 2值3.750 0.221 P值0.053 0.639

表4 兩組未孕患者合并EP及LUFS情況比較[例(%)]

中醫認為，EMT屬于瘕范疇，內膜異位致血淤瘕結于下焦少腹，傷及任沖及腎而致不孕[8]。經前期也就是黃體期，是重陰下泄、讓位于陽的過程，此期最大的特點為陽氣增長，基礎體溫升[9]，陽長是為了溫煦子宮，為受孕或排經做準備。因此，黃體期的治療重點是補腎健脾，方用生地、赤芍、黨參、肉蓯蓉、菟絲子、炒杜仲、山藥、川續斷、補骨脂、桑寄生、香附等，君藥以肉蓯蓉、山藥扶助正氣，臣藥黨參、生地、桑寄生等益氣健脾，續斷、菟絲子、杜仲、補骨脂等加強補腎、助陽之力，共同促進黃體功能恢復[10]。經期即經血排出子宮的過程，氣為血之帥，氣行則血行，因此月經期重在理氣活血、調經補腎。經期方用赤芍、丹參、當歸、熟地、水蛭、川芎、桃仁、木香、茯苓、路路通、枳殼、制香附、丹皮等中藥，主攻行氣破血、軟堅散結、活血化瘀，以確保經血順暢排出。經后期即卵泡期，機體開始了陰長陽消的運動，只有陰長才能促進卵子、血海及津液的發育和提高。EMT患者常表現為重陰偏盛，不能進入經間排卵期，從而發生LUFS。因此，本期當以滋陰養血為主，兼顧補腎活血，促進卵泡逐漸發育成熟。本研究中經后期方用黃芪、菟絲子、熟地、制蒼術、制首烏、香附、白芍、三七、石斛、炙甘草，方中白芍、黃芪、熟地、制首烏補血養陰，菟絲子溫補腎陽，佐以蒼術、石斛祛濕化濁，香附、三七行氣化瘀，以促氣血活動。

CA125為存在于體腔上皮的表面抗原，EMT患者血清CA125水平明顯升高，為正常子宮內膜分泌的2～4倍[11]；生理狀態下，卵巢能分泌抑制素抑制FSH的分泌，當卵巢功能下降時，LH水平升高，抑制素分泌減少，FSH水平升高更顯著，FSH／LH＞2～3.5提示卵巢儲備功能不良[12]；PRL可由人垂體前葉泌乳素細胞、妊娠子宮的蛻膜組織、分泌晚期的子宮內膜組織分泌，具有調節卵巢黃體功能、催乳及免疫調節的作用，PRL＞25 ng／mL多提示高泌乳素血癥傾向[13]。EMT患者內膜組織中抑細胞凋亡基因及促細胞增殖基因表達均同時增加，引起內膜組織細胞活躍增生，常誘發內膜EP的生長[14]，EP可影響受精卵著床和子宮內膜容受性而導致不孕。LUFS是指正常月經周期中正常發育卵泡到排卵期時未能破裂而繼續生長，目前認為，LUFS的主要原因是月經中期LH峰值不足或無LH高峰而影響排卵[15]。

本研究結果顯示，觀察組患者治療后成功妊娠率顯著高于對照組，觀察組治療后未孕患者痛經比例、CA125水平、FSH／LH＞2比例、PRL＞25 ng／m L比例均顯著低于對照組，而合并EP，LUFS比例亦不同程度低于對照組。可見，地屈孕酮片聯合中藥人工周期治療EMT不孕患者可顯著改善臨床癥狀，改善卵巢功能，有助于提高臨床妊娠率。

[1]宋飛鑾，蔡安利，黃丁，等.促性腺激素釋放激素激動劑聯合去氧孕烯炔雌醇治療重度子宮內膜異位癥的療效觀察[J].中國全科醫生，2014，17(27):3246－3248.

[2]彭艷，姚吉龍，劉剴，等.促性腺激素釋放激素激動劑聯合曼月樂治療保守性手術后中重度子宮內膜異位癥的療效分析[J].生殖與避孕，2013，33(7):491－494.

[3]李海艷.促性腺激素釋放激素激動劑預防子宮內膜異位癥腹腔鏡術后復發的臨床觀察[J].實用臨床醫藥雜志，2013，17(15):151－153.

[4]杜鑫，張宗敏.溫腎調經助孕湯結合中藥人工周期治療腎陽虛型排卵障礙性不孕癥120例患者臨床分析[J].中國實用醫藥，2013，8(29):151－152.

[5]中華醫學會婦產科學分會子宮內膜異位癥協作組.子宮內膜異位癥診斷與治療規范[J].中華婦產科雜志，2007，42(9):645－648.

[6]黃艷.超聲對藥物誘導卵泡發育與排卵監測的探討分析[J].中國婦幼保健，2010，25(7):997－998.

[7]雷彩霞.地屈孕酮用于激素替代療法的安全性[J].上海醫藥，2009，30(5):205.

[8]陳小平.卵巢功能減退的臨床影響因素與實驗研究[D].廣州:廣州中醫藥大學，2014.

[9]夏桂成.夏桂成實用中醫婦科學[M].北京:中國中醫藥出版社，2013:214.

[10]劉曉春，趙芝蓮，薛寧，等.中醫人工周期法治療無排卵性不孕106例[J].中國中醫藥現代遠程教育，2012，10(5):148.

[11]苗麗萍.尿中可溶性血管內皮生長因子受體在子宮內膜異

位癥中的表達及意義[D].大連:大連醫科大學，2010.

[12]楊蕊，遲洪濱，陳立雪.不同黃體支持方案對自然周期凍融胚胎移植周期臨床結局的影響[J].中華醫學雜志，2014，94(41):3256－3258.

[13]王洋，馬彩虹，喬杰，等.子宮內膜異位癥合并內膜息肉宮腹腔鏡聯合手術后的自然妊娠結局[J].中國微創外科雜志，2014，14(3):207－211.

[14]Park JS，Lee JH，Kim M，et al.Endometrium from women with endometriosis shows increased proliferation activity[J].Fertil Steril，2009，92(4):1246－1249.

[15]李雪梅，何春妮，吳冬，等.地屈孕酮與孕三烯酮治療卵巢子宮內膜異位癥術后的臨床對照研究[J].中國綜合臨床，2015，31(3):269－272.

Efficacy of Dydrogesterone Tab lets Com bined w ith A rtificial M enstrual Cycle Induction by Traditional Chinese M edicine in Treating In fertility Caused by Endom etriosis

Fu Meng,LüXiaojie

(Department of Obstetrics and Gynecology,Haidian Maternal and Children Health Hospital,Beijing,China 100080)

Objective To observe the clinical efficacy of Dydrogesterone Tablets combined with artificial menstrual cycle induction by traditional Chinese medicine(TCM)in treating CA125positive infertility caused byendometriosis(EMT).M ethods Totally 136 patients with CA125positive infertility caused by EMT from January 2013 to June 2015 were selected and random ly divided into the observation group and the control group,68 cases in each group.The observation group was given Dydrogesterone Tablets combined with artificial menstrual cycle induction by TCM,the control group was given Dydrogesterone Tablets.Three menstrual cycles for a course,continuously for 2 courses,all patients were followed up for 1 year.The pregnancy rate in the two groups were compared,besides,the serum hormone level,incidence of dysmenorrhea,proportion of endometrial polyps(EP),proportion of luteinized unruptured follicles syndrome(LUFS)in non－pregnant women in the two groups were also compared.Results During follow－up,the successful pregnancy rate of the observation group was 48.51%,which was significantly higher than 25.00%of the control group(P＜0.05).After treatment,the incidence rate of dysmenorrhea in the observation group was 13.33%,CA125was(20.6±4.7)U／mL,proportion of FSH／LH＞2 was 13.33%, proportion of PRL＞25 ng／m L was 10.00%,which were significantly lower than 34.88%,(36.8±6.5)U／m L,34.99%,32.56%in the control group(P＜0.05).After treatment,the proportions of non－pregnant women associated with EP(10.00%),LUFS(26.67%) in the observation group were lower than 13.95%and 41.86%in the control group,but the differences without statistically significance(P＞0.05).There were no serious adverse reactions in the two groups.Conclusion Dydrogesterone Tablets combined with artificial menstrual cycle induction by TCM can significantly alleviate dysmenorrhea,significantly improve the ovarian function of EMT infertility patients,and help to improve the clinical pregnancy rate.

endometriosis;infertility;Dydrogesterone Tablets;artificial menstrual cycle induction by traditional Chinese medicine

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.11.014

R969.4；R984

A

1006－4931(2017)11－0044－04

2016－07－13；

2017－02－05)