橋本甲狀腺炎合并甲狀腺原發性非霍奇金淋巴瘤14例臨床病理觀察

孫陽陽，周曉莉，程羽青，高 蔚，蘇文雅

橋本甲狀腺炎合并甲狀腺原發性非霍奇金淋巴瘤14例臨床病理觀察

孫陽陽，周曉莉，程羽青，高 蔚，蘇文雅

目的 探討橋本甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis, HT)合并甲狀腺原發性非霍奇金淋巴瘤(primary thyroid no-Hodgkin’s lymphoma, PTNHL)的臨床病理學特征。方法 回顧性分析14例HT合并PTNHL患者的臨床資料、病理學及免疫表型，并復習相關文獻。結果 14例HT合并PTNHL患者中女性11例，男性3例，年齡36～77歲，中位年齡61歲?；颊呔蓄i部腫塊病史，腫塊近期迅速增大，B超示甲狀腺低回聲團塊或混合性團塊。術后病理檢查示14例患者均在HT基礎上合并了PTNHL，5例為彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lympgoma, DLBCL)；5例為黏膜相關淋巴組織結外邊緣區(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤；1例為MALT淋巴瘤合并DLBCL；1例為濾泡性淋巴瘤；1例為MALT淋巴瘤伴漿細胞分化；1例為外周小T細胞淋巴瘤；免疫表型：14例CD45均陽性，CKpan、TG、EMA殘留甲狀腺濾泡上皮陽性，13例CD20彌漫陽性，1例CD3彌漫陽性。結論 HT合并PTNHL臨床罕見，好發于中老年女性，臨床表現缺乏特異性，易誤診、漏診，確診依賴術后病理組織學檢查及免疫表型。

淋巴瘤；MALT淋巴瘤；橋本甲狀腺炎；非霍奇金淋巴瘤；彌漫大B細胞淋巴瘤

橋本甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis, HT)合并甲狀腺原發性非霍奇金淋巴瘤(primary thyroid no-Hodgkin’s lymphoma, PTNHL)臨床少見，占甲狀腺惡性腫瘤的5%以下，通常好發于中老年女性，臨床多以頸部近期出現迅速增大的腫塊就診，缺乏特異性表現，早期易漏診、誤診[1]。該病幾乎總是發生于HT基礎上，表明HT是PTNHL形成的重要風險因素[2]。本文回顧性分析14例HT合并PTNHL患者的臨床病理資料，旨在提高認識水平。

1 材料與方法

1.1 一般資料 收集2008～2015年南京醫科大學附屬常州市第二人民醫院病理科診斷的HT合并PTNHL 14例，均有完整的臨床資料。

1.2 方法 標本均經10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，常規制片和HE染色。免疫組化染色采用SP法。所用抗體為CKpan、TG、CD45、CD3、CD4、CD45RO、CD10、CD20、CD21、CD79a、CD138、CD38、Ki-67、BCL-2、TdT等，均購自北京中杉金橋公司。

2 結果

2.1 臨床特征 14例患者中，女性11例，男性3例，年齡36～77歲，中位年齡61歲，部位左、右腺葉無明顯差異。臨床癥狀均為無意中發現頸部腫塊，時間為3個月～2年半，其中13例腫塊近期迅速增大，5例有局部疼痛、頸肩部放射痛。觸診感覺質地較硬。術前甲狀腺功能檢測1例T3、T4升高，4例降低，其余均正常。B超示甲狀腺彌漫腫大，其內可見混合性或低回聲結節，部分有融合，3例同時發現頸部腫大淋巴結，1例發現鎖骨上窩腫大淋巴結，其余部位未發現淺表淋巴結腫大。部分患者同時行CT檢查，提示甲狀腺腫伴結節樣低密度影。肝、脾無實質性腫塊，外周血、骨髓檢查均無異常，既往無淋巴瘤病史。術前診斷均考慮結節性甲狀腺腫、HT或甲狀腺癌、甲狀腺腺瘤。14例患者均行手術治療+局部放療，2例輔助全身化療，隨訪6～36個月，死亡4例。

2.2 病理檢查

2.2.1 眼觀 14例患者甲狀腺腫塊大小不一，直徑1 cm至甲狀腺彌漫腫大；6例腫塊切面灰白色，質韌，境界欠清；4例甲狀腺彌漫腫大，切面實性，質地細膩；4例切面灰紅色魚肉狀伴出血；其中3例腫塊穿破甲狀腺被膜浸潤周圍軟組織。

2.2.2 鏡檢 14例患者均有HT背景。HT病理改變表現為濾泡間質中大量淋巴細胞浸潤，并有淋巴濾泡形成，甲狀腺濾泡萎縮，濾泡上皮細胞嗜酸性變。HT并發淋巴瘤時腫瘤組織與周圍甲狀腺組織分界不清，甲狀腺正常結構消失，僅存少量甲狀腺濾泡(圖1、2)。本組14例中5例為黏膜相關淋巴組織結外邊緣區(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤，腫瘤由邊緣區B細胞、小淋巴細胞和漿樣細胞組成，并可見散在的中心母細胞或免疫母細胞。腫瘤細胞侵犯甲狀腺濾泡上皮形成大小不規則的淋巴上皮病變，且可出現腫瘤細胞在甲狀腺濾泡腔內聚集乃至完全填塞，形成“球形”、“球拍狀”樣結構(圖3)。5例為彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lympgoma, DLBCL)，腫瘤表現為中～大的淋巴樣細胞，細胞核圓形或橢圓形，泡狀核，染色質較粗，可見核仁，核分裂象多見，腫瘤內甲狀腺濾泡上皮幾乎完全破壞消失，很少能看到典型的淋巴上皮病變，腫瘤浸潤周圍軟組織明顯，壞死量多，其中2例累及甲狀腺周圍淋巴結。1例為MALT合并DLBCL，形態上除上述MALT的變化外，部分區域腫瘤細胞轉化成中心母細胞。1例為濾泡性淋巴瘤，低級別(每40倍視野中心母細胞數量為12個)，局灶濾泡型(濾泡比例<25%)，濾泡主要由不同比例的中心細胞和中心母細胞組成。1例MALT淋巴瘤伴漿細胞分化，分化的漿細胞較成熟，形態單一，胞質豐富嗜酸性，核偏位。1例外周小T細胞淋巴瘤，主要由核不規則的異型性小細胞構成，可見高內皮小靜脈增生，分支狀血管豐富。

①②③④⑤⑥

圖1 橋本甲狀腺炎合并甲狀腺原發性非霍奇金淋巴瘤 圖2 彌漫大B細胞淋巴瘤侵犯甲狀腺實質，僅存少量甲狀腺濾泡 圖3 黏膜相關淋巴組織結外邊緣區淋巴瘤中淋巴上皮病變及瘤細胞在甲狀腺濾泡腔內形成球形結構 圖4 彌漫大B細胞淋巴瘤CD20強陽性，SP法 圖5 濾泡性淋巴瘤CD10濾泡陽性，SP法 圖6 濾泡性淋巴瘤BCL-2濾泡陽性，SP法

2.2.3 免疫表型 DLBCL及MALT淋巴瘤：甲狀腺濾泡上皮CKpan、TG、EMA均陽性；腫瘤細胞CD45、CD20(圖4)、CD79a均彌漫陽性，CD3、CD4、CD45RO均陰性。DLBCL中Ki-67增殖指數70%～90%，MALT淋巴瘤Ki-67增殖指數<20%。MALT淋巴瘤伴漿細胞分化：腫瘤細胞除表達B細胞源性抗體外，CD138、CD38均彌漫陽性，Ki-67增殖指數為5%。濾泡性淋巴瘤：濾泡BCL-6、CD10(圖5)、BCL-2(圖6)均彌漫陽性，Ki-67增殖指數為10%。外周小T細胞淋巴瘤：腫瘤細胞CD45、CD3、CD4、CD8、CD45RO均彌漫陽性，TdT、CD20、CD79a均陰性，Ki-67增殖指數15%。

3 討論

HT是甲狀腺的一種自身免疫性疾病，主要病理特征是甲狀腺濾泡間質中彌漫淋巴細胞浸潤，常有淋巴濾泡形成，屬于交界性淋巴組織增生性疾病。研究發現HT的病變中存在大量樹突狀細胞，樹突狀細胞可激活免疫細胞，進而造成免疫損傷[3]。自身免疫反應中發生對淋巴細胞的慢性抗原性刺激可能導致B淋巴細胞的克隆性增生，形成淋巴濾泡或生發中心，向周圍組織浸潤，造成典型的淋巴上皮病變，繼而發生惡變。自身免疫反應越強，淋巴細胞增生越活躍，越易惡變。HT和惡性淋巴瘤的病變中均存在大量樹突狀細胞，而正常甲狀腺組織中無此細胞的存在。提示自身免疫機制在HT發生惡性淋巴瘤中起到重要作用。

從理論上講，甲狀腺可發生所有類型的淋巴瘤，但實際上甲狀腺淋巴瘤以非霍奇金淋巴瘤為高發，約占95%，霍奇金淋巴瘤較少見[4-5]。免疫表型提示非霍奇金淋巴瘤絕大多數為B細胞分化，占98%。以高度惡性的DLBCL多見，占68%～83%。Derringer等[6]回顧性分析甲狀腺原發性淋巴瘤中發現大細胞淋巴瘤將近一半為DLBCL，另一半為DLBCL合并MALT淋巴瘤，而MALT淋巴瘤次之，少見的類型有濾泡性淋巴瘤、漿細胞性淋巴瘤、T細胞性淋巴瘤等。本組14例中5例為DLBCL，5例為MALT淋巴瘤，1例為MALT淋巴瘤合并DLBCL，1例MALT淋巴瘤伴漿細胞分化，1例濾泡性淋巴瘤，1例外周T細胞淋巴瘤，與文獻報道相符。

HT合并PTNHL在臨床上相對少見，術前診斷困難，臨床表現無特異性。該病好發于中老年女性，男女比例為1 ∶(3～4)[7]，14例中男性3例，女性11例，年齡36～77歲，中位年齡61歲，符合以上特點。MeKee等[8]研究發現115例HT患者合并甲狀腺惡性腫瘤者占10.5%(12/115)，非霍奇金淋巴瘤占58.4%(7/12)，合并率為6.1%(7/115)。同時有文獻報道甲狀腺淋巴瘤合并慢性淋巴細胞性甲狀腺炎的發生率為25%。本實驗發現所有的甲狀腺原發性PTNHL均在HT的基礎上發生，合并率為100%，可能與病例少有關。有研究通過比較同源序列的VH基因在甲狀腺球蛋白抗體和甲狀腺過氧化物酶中的表達，指出部分MALT淋巴瘤和DLBCL的表達與抗甲狀腺抗體同源序列VH基因有關，由此可以明確MALT淋巴瘤和DLBCL均源自抗甲狀腺抗體相關的淋巴細胞[9-10]。MALT淋巴瘤和DLBCL中抗甲狀腺抗體的高表達率同樣也暗示兩者與HT的關系。有學者認為，慢性淋巴細胞性甲狀腺炎是原發性甲狀腺惡性淋巴瘤的前期病變。“HT-低度惡性甲狀腺淋巴瘤-高度惡性甲狀腺淋巴瘤”可以作為疾病發展譜系來看待[11]。

本院診斷HT合并PTNHL需綜合以下幾點：(1)既往無惡性淋巴瘤病史，外周血、骨髓檢查均無異常，身體其他臟器無實質性占位；(2)患者均以頸部腫塊就診，多數患者有腫塊近期迅速增大病史；(3)鏡下示腫瘤組織與甲狀腺組織并存，甲狀腺組織示HT，無甲狀腺濾泡上皮惡變證據。

綜上所述，本組通過對HT合并PTNHL的臨床資料進行回顧性分析，進一步從臨床提示甲狀腺非霍奇金淋巴瘤可能和HT密切相關。因此，臨床上對自身抗體明顯增高、甲狀腺雙側或單側巨大腫塊，腫塊近期迅速增大，尤其是老年女性應考慮本病的可能。術中冷凍病理檢查對該病的確診作用有限，確診依賴術后手術切除組織的病理檢查，免疫組化檢測可進一步明確惡性淋巴瘤的組織類型，對術后放、化療有一定的指導意義。

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南京醫科大學附屬常州市第二人民醫院病理科，常州 273100

孫陽陽，女，碩士，醫師。E-mail: 874639437@qq.com

時間：2017-6-20 11:18 網絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170620.1117.020.html

R 581.4； R 733.4

A

1001-7399(2017)06-0677-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.06.020

接受日期：2017-03-23