曲妥珠單抗聯合長春瑞濱治療HER-2陽性晚期乳腺癌患者的療效分析

崔劍鋒

曲妥珠單抗聯合長春瑞濱治療HER-2陽性晚期乳腺癌患者的療效分析

崔劍鋒

目的 探討曲妥珠單抗聯合長春瑞濱治療HER-2陽性晚期乳腺癌患者的療效。方法 自2010年1月至2014年1月，前瞻性研究我院收治的HER-2陽性的晚期乳腺癌患者120例，將患者隨機分為研究組和對照組，每組60例。研究組采用曲妥珠單抗聯合長春瑞濱治療，對照組采用曲妥珠單抗聯合卡培他濱治療。觀察兩組患者化療期間相關并發癥、生存時間、健康相關的生存質量(SF-36)、實體瘤療效評價等級。結果 與對照組比較，研究組患者部分緩解率顯著升高(53.00% vs. 28.33%,P=0.005)；健康相關的生存質量(SF-36)顯著提高(72.95±10.37 vs. 65.32±10.40,P<0.01)。隨訪2年后，研究組共11例患者死亡，對照組共19例患者死亡，兩組比較差異無統計學意義(18.33% vs. 31.67%,P=0.092)。Wilcoxon檢驗顯示，研究組患者生存期顯著高于對照組(P=0.041)。兩組患者末梢神經炎、手足綜合征、轉氨酶升高、膽紅素升高、中性粒細胞減少、白細胞減少和消化道癥狀等差異均無統計學意義(P>0.05)。結論 曲妥珠單抗聯合長春瑞濱有助于改善晚期乳腺癌患者生存時間，改善其生活質量。

晚期乳腺癌；HER-2；曲妥珠單抗；長春瑞濱；卡培他濱

0 引言

乳腺癌是中老年女性最常見的惡性腫瘤，嚴重危害了女性患者的身心健康[1-2]。雖然乳腺癌早期診斷率已明顯提高，但仍有部分患者初診時已發生轉移，轉移的乳腺癌患者5年生存率極低[3-4]。少部分的乳腺癌患者為HER-2陽性乳腺癌，HER-2全稱是人類表皮生長因子受體2，是一種原癌基因，每個人體內的正常細胞膜表面都有少量HER-2蛋白，HER-2在細胞生長因子信號傳導途徑中起關鍵作用。當癌細胞內的HER-2基因高表達時，細胞膜上會產生過多的HER-2蛋白，刺激癌細胞瘋狂增長，增加癌細胞的侵襲性。因此，HER-2陽性乳腺癌患者的病情較為兇險，較易出現復發轉移，生存期較短[5-6]。化療聯合靶向治療是HER-2陽性的晚期乳腺癌患者常用的治療方法，旨在延長晚期乳腺癌患者生存期和改善其生活質量[7]。近年有學者嘗試使用曲妥珠單抗聯合長春瑞濱治療晚期乳腺癌，郭繼紅等[8]研究顯示，使用曲妥珠單抗聯合長春瑞濱治療HER-2陽性的晚期乳腺癌患者安全有效，5年存活率高達45.7%。曲妥珠單抗聯合卡培他濱也是臨床上常用的治療方法，然而哪種治療方法更好，目前尚缺乏系統性的研究。本文前瞻性研究了這兩種化療方案在HER-2陽性的晚期乳腺癌患者中的臨床價值，具有一定的臨床意義和創新性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年1月至2014年1月，前瞻性研究我院收治的HER-2陽性的晚期乳腺癌患者，納入標準：①晚期乳腺癌(經穿刺或術中病理確診為乳腺癌，術前未發現轉移而術后發現轉移，進而入組或首次診斷時即發現乳腺癌轉移)；②HER-2陽性(FISH試驗確診)；③年齡≥18歲且≤65歲；④同意參與本研究。排除標準：①合并肝腎等臟器功能不全；②嚴重心腦血管疾病；③骨髓抑制；④甲狀腺功能不全；⑤內分泌系統疾病；⑥血液系統疾病；⑦凝血功能障礙；⑧研究期間轉院、放棄治療、失訪或不配合治療。研究期間，根據納入標準和排除標準，共納入HER-2陽性的晚期乳腺癌患者120例，根據隨機數字表原則將患者按照1∶1隨機分為研究組和對照組，每組60例。研究組年齡32～65歲，平均年齡(52.38±8.28)歲，ER陽性38例，PR陽性32例，58例為術后發現轉移，平均術后至發現轉移時間為(9.48±2.47)個月，58例入組前接受過化療，2例首診確定轉移，浸潤型導管癌51例，小葉癌7例，黏液腺癌2例，全部合并腋下淋巴結轉移，1個部位遠處轉移的患者41例，多個部位轉移的患者19例。對照組年齡30～65歲，平均年齡(52.88±9.12)歲，ER陽性35例，PR陽性33例，55例為術后發現轉移，平均術后至發現轉移時間為(9.18±2.51)個月，55例入組前接受過化療，5例首診確定轉移，浸潤性導管癌53例，小葉癌5例，黏液腺癌2例，全部合并腋下淋巴結轉移，1個部位遠處轉移的患者43例，多個部位轉移的患者17例。兩組患者年齡、ER陽性率、PR陽性率、平均術后至發現轉移時間、接受過化療率、腋下淋巴結轉移、病理組織類型和遠處轉移情況等差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究中所有患者均知情同意并簽署知情同意書，本研究通過我院倫理委員會批準。

1.2 治療方法 所有患者入院后均完善相關檢驗檢查，擇期開始化療。研究組采用曲妥珠單抗聯合長春瑞濱治療，曲妥珠單抗6 mg/kg(d1，首次劑量為8 mg/kg)，長春瑞濱25 mg/m2(d1和d8)。21 d為1個療程，共4～6個療程。對照組采用曲妥珠單抗聯合卡培他濱治療，曲妥珠單抗6 mg/kg(d1，首次劑量為8 mg/kg)，卡培他濱2 000 mg/m2(d1～d14)。21 d為1個療程，共4～6個療程。

1.3 數據收集 主要觀察指標包括相關并發癥、生存時間、化療開始后3個月時健康相關的生存質量(SF-36)和實體瘤療效評價等級。健康相關的生存質量(SF-36)：總分為100分，得分越高，表明生活質量越高，由同一醫師對所有患者健康相關的生存質量進行評價。實體瘤療效評價等級：采用系統實體瘤療效評價(RECIST1.0)對患者進行療效分級，包括：完全緩解、部分緩解、疾病穩定和疾病進展。完全緩解：病灶消失持續4周以上；部分緩解：病灶最大直徑縮小30% 4周以上；疾病穩定：指介于部分緩解和病情進展之間；病情進展：指病灶直徑增加20%以上或發現新的病灶。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件。計量資料比較采用t檢驗；計數資料比較采用卡方檢驗；兩組患者生存期采用生存函數Wilcoxon檢驗進行統計分析。

2 結果

2.1 兩組患者實體瘤療效評價等級比較 與對照組比較，研究組患者部分緩解率顯著升高(53.00% vs. 28.33%,P=0.005)。見表1。

表1 兩組患者實體瘤療效評價等級比較(例，%)

注：*與對照組比較，χ2=7.761,P=0.005

2.2 兩組患者生存質量比較 與對照組比較，研究組患者健康相關的生存質量(SF-36)顯著提高(72.95±10.37 vs.65.32±10.40,P=0.000)。見圖1。

2.3 兩組患者生存期比較 隨訪2年后，研究組共11例患者死亡，對照組共19例患者死亡。Wilcoxon檢驗顯示，研究組患者生存期顯著高于對照組(P=0.041)。見圖2。

圖1 兩組患者生存質量比較

圖2 兩組患者生存期比較

2.4 兩組患者并發癥比較 兩組患者末梢神經炎、手足綜合征、轉氨酶升高、膽紅素升高、中性粒細胞減少、白細胞減少和消化道癥狀等比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

3 討論

長春瑞濱是一種半合成的長春花生物堿，臨床上主要用于非小細胞肺癌、乳腺癌等的治療[9-13]。可以通過與微管蛋白的結合，從而使腫瘤細胞在有絲分裂過程中微管形成障礙，進而抑制腫瘤細胞的增殖。作為一種抗HER-2的單克隆抗體，曲妥珠單抗可以顯著改善HER-2陽性的晚期乳腺癌患者的臨床預后[14-16]。聯合應用曲妥珠單抗和化療更有助于改善患者的臨床預后[17]。目前，臨床上常采用曲妥珠單抗聯合長春瑞濱治療HER-2陽性的晚期乳腺癌患者。Andersson等[18]使用曲妥珠單抗聯合長春瑞濱治療HER-2陽性的晚期乳腺癌患者，結果無進展生存期為15.3個月，中位生存期為38.8個月，1年生存率高達88%。曲妥珠單抗聯合卡培他濱也是治療HER-2陽性晚期乳腺癌的一種方法。目前對于這兩種方案哪一種更好，尚未有定論。本研究系統性地分析了這兩種方案對HER-2陽性的晚期乳腺癌患者的臨床預后、生存質量和并發癥的影響。結果顯示，曲妥珠單抗聯合長春瑞濱有助于改善HER-2陽性的晚期乳腺癌患者的生存期，改善其生活質量，且不增加患者治療相關的并發癥。因此，本文具有一定的創新性和臨床意義。HER-2陽性乳腺癌的腫瘤細胞生長迅速，早期即可發生轉移，因此，抑制HER-2信號通路是這類患者治療的一個重點方向。曲妥珠單抗可以在這方面發揮較好的抑制作用。Fujimoto等[19]研究顯示，曲妥珠單抗可以抑制乳腺癌患者腫瘤細胞的快速生長，停止曲妥珠單抗治療后，腫瘤細胞增殖明顯加速。Von等[20]研究了曲妥珠單抗聯合卡培他濱、卡培他濱單藥化療對HER-2陽性晚期乳腺癌臨床預后的影響，結果發現，曲妥珠單抗聯合卡培他濱顯著提高了治療的有效率(48.1% vs. 27.0%,P=0.011 5)和無進展生存期(8.2個月 vs. 5.6個月，P=0.033 8)。肯定了曲妥珠單抗在HER-2陽性乳腺癌患者中的應用價值。卡培他濱在人體內可以代謝為5-FU的抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類藥物，進而發揮抑制細胞分裂、干擾RNA和蛋白質合成的作用，與長春瑞濱均可用于晚期乳腺癌患者的治療。本研究表明，曲妥珠單抗聯合長春瑞濱優于卡培他濱，但是其具體機制尚不清楚，且目前相關研究較為缺乏，尚需要進一步的臨床研究證實。

雖然長春瑞濱在晚期乳腺癌的治療中具有較好的應用價值，但是其可以與神經軸突的微管結合，進而產生近期神經毒性[21-22]。本研究顯示，研究組共有5例患者發生末梢神經炎，對癥處理后均好轉。提示長春瑞濱的毒副作用是可以接受的。

表2 兩組患者并發癥比較(例，%)

綜上所述，曲妥珠單抗聯合長春瑞濱有助于改善晚期乳腺癌患者的生存時間，改善其生活質量。但其具體機制尚需要進一步的臨床研究證實。

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Efficacy of trastuzumab combined with vinorelbine in the treatment of HER-2 positive advanced breast cancer

CUI Jian-feng

(Clinical Medicine College of Henan University of Science and Technology,Thyroid Gland and Breast Tumor Surgery,the First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology,Luoyang 471003,China)

Objective To investigate the efficacy of trastuzumab combined with vinorelbine in the treatment of patients with HER-2 positive advanced breast cancer.Methods Totally 120 patients admitted to our hospital with positive HER-2 advanced breast cancer from January 2010 to January 2014 were prospectively studied.All patients were randomly assigned into study group and control group,with 60 cases in each group.Study group was given trastuzumab combined with vinorelbine for treatment,while control group

trastuzumab plus capecitabine for treatment.The chemotherapy-related complications,survival time,health-related quality of life (SF-36),and solid tumor efficacy evaluation grade of the two groups were observed.Results Compared with control group,patients in study group got a higher rate of remission (53% vs.28.33%,P=0.005),and an elevated level of health-related quality of life (SF-36) (72.95±10.37 vs.65.32±10.40,P<0.01).After 2 years of follow-up,11 patients died in study group and 19 cases died in control group,and there was no significant difference in 2-year mortality (18.33% vs.31.67%,P=0.092).Wilcoxon test showed that the survival time of patients in study group was significantly longer than that in control group (P=0.041).Peripheral neuritis,hand foot syndrome,elevated transaminases,elevated bilirubin,neutropenia,leukopenia and gastrointestinal symptoms had no significant difference between the two groups (P>0.05).Conclusion Trastuzumab combined with vinorelbine is helpful to prolong the survival time and improve the quality of life in patients with advanced breast cancer.

Advanced breast cancer;HER-2;Trastuaumab;Vinorelbine;Capecitabine

2016-11-03

河南科技大學臨床醫學院，河南科技大學第一附屬醫院甲狀腺乳腺腫瘤外科，河南 洛陽471003

10.14053/j.cnki.ppcr.201707008