固元湯對糖尿病腎病微循環障礙的影響

杜文森 王玉玲

(1 河南省中醫藥研究院附屬醫院糖尿病科,鄭州，450004； 2 河南省第二人民醫院神經內科，鄭州，451191)

固元湯對糖尿病腎病微循環障礙的影響

杜文森1王玉玲2

(1 河南省中醫藥研究院附屬醫院糖尿病科,鄭州，450004； 2 河南省第二人民醫院神經內科，鄭州，451191)

觀察固元湯對糖尿病腎病微循環障礙的影響。方法：選取2015年7月1日至2016年10月1日間就診的60例2型糖尿病患者，隨機分為觀察組和對照組，每組30例。對照組口服依那普利(1片/d)和皮下注射胰島素(諾和靈30 R)1.0 IU/kg；觀察組在此基礎上加用固元湯。療程為6周。治療前后測空腹血糖、尿蛋白排泄率(UAER)；血尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、腎小球濾過率(GFR)；全血黏度和血小板源生長因子(PDGF)的水平。結果：2組治療后空腹血糖和UAER均低于治療前(P<0.05)；與對照組比較，觀察組治療后空腹血糖和UAER下降幅度較多(P<0.05)。2組患者治療后BUN和Scr均降低(P<0.05)，GFR升高(P<0.05)；觀察組優于對照組(P<0.05)。固元湯能降低全血黏度和下調PDGF表達水平，且抑制程度高于對照組(P<0.05)。結論：固元湯可以改善糖尿病腎病患者微循環狀態。

固元湯；糖尿病腎病；微循環

糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy，DN)是糖尿病常見的微血管病變之一，其因極具隱匿性而臨床上較難發現[1]。DN核心發病機制主要是生長血流動力學的紊亂，其中以腎小球的肥大及濾過率增加導致蛋白尿為首要特征，隨著疾病發展甚至可導致腎小球硬化。持續的血流動力學紊亂最終引起腎臟微血管結構破壞，直至終末期腎病[2]，因此,修復腎臟微血管，改善其微循環是逆轉腎損害的重要手段。大量臨床證據顯示中草藥以其不良反應少、療效顯著被廣泛運用于治療各類疾病，中醫學認為消渴病久而繼發成DN，因臟氣虛衰，運化失職，最終出現水濕內停、瘀血內阻等實邪阻滯之征象，因此本虛標實是DN的病機特征，因此扶正祛邪乃DN的主要治則。固元湯始載《醫宗己任編》，具有補虛固本之功效，我們在長期臨床治療中證實該方對DN有理想的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象來自2015年7月1日至2016年10月1日間來我院內分泌科和內科住院部和門診部就診的60例2型糖尿病患者，隨機分為觀察組和對照組，每組30例。觀察組平均年齡(54.89±8.75)歲，男15例，女15例，平均體重指數(21.97±4.62)kg/m2。對照組平均年齡(56.43±7.71)歲，男13例，女17例，平均體重指數(23.25±5.22)kg/m2。2組患者在年齡、性別比例、體重指數(BMI)等方面差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 所有納入的受試者診斷標準，西醫均參照世界衛生組織糖尿病的診斷標準[3]，中醫診斷標準均參照《中醫病證診斷療效標準》[4]中符合“消渴”的病證。

1.3 納入標準 1)符合上述診斷標準，且需為2型糖尿病患者；2)2型糖尿病合并2高血壓患者，須血壓控制平穩半年以上，餐后2 h血糖>11.1 mmol/L；3)受試者自愿并簽署知情同意書的患者；4)對臨床實驗研究意義有正確認識，對研究人員的觀察和評價有良好的依從性。

1.4 排除標準 1)不符合上述診斷標準和納入標準的患者；2)腎臟實質性病變和尿路感染所引起尿白蛋白陽性患者；3)近期(1個月)內應用抗血小板藥物、非甾體消炎藥、激素或免疫抑制劑等；4)2型糖尿病合并急性并發癥、嚴重冠心病、腦梗死等；5)在測定血清胱抑素C(CysC)及血清肌酐(Scr)前曾行腎臟替代治療的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 參照《ADA糖尿病指南》中的基礎藥物治療[5]，口服依那普利1片/d(國藥準字H20066383，湖南千金湘江藥業股份有限公司)，皮下注射胰島素(諾和靈30 R)1.0 IU/kg，遵醫囑(諾和諾德(中國)制藥有限公司生產，國藥準字J20100040)，療程為6周。

1.5.2 觀察組 在對照組基礎上予以固元湯加減進行治療。固元湯由熟地黃、女貞子、桑葚、淫羊藿、枸杞子、澤瀉、茯苓、豬苓、黃芪、石韋組成，除黃芪和熟地黃25 g外，其余藥物均為15 g，水煎服，2次/d。療程6周。

1.6 觀察指標

1.6.1 糖尿病腎病空腹血糖和尿蛋白排泄率測定 治療前后測量受試者的空腹血糖；受試者入院后叮囑患者早晨7點將小便排空1次，在至第2天早晨7點的24 h內每次小便均保留，并在標本中添加防腐劑二甲苯，24 h后準確稱量并記錄尿液總量，將標本混勻送入檢驗科，采用鄰苯三酚紅比色法測定尿微量白蛋白濃度，詳細步驟根據尿總蛋白測定試劑盒(鄰苯三酚紅鉬比色法)，最終計算尿蛋白排泄率(UAER)。

1.6.2 腎功能評定 治療受試者入院后次日清晨空腹真空管采集靜脈血，37 ℃恒溫水浴箱孵育，分離獲得血清，嚴格按照血尿素氮(BUN)試劑盒和肌酐(Scr)試劑盒操作，采用東芝全自動生化分析儀檢測血BUN和Scr；采用Cockroft-Gault公式計算，以此作為腎小球濾過率(GFR)的估計值。GFR(男性)=[140-年齡(歲)]×體重(kg)/72×Scr(mg/dL)；GFR(女性)=[140-年齡(歲)]×體重(kg)×0.85/72×Scr(mg/dL)。

1.6.3 微循環病變檢查 于安靜清醒狀態下、上午8—9時取血測定，應用全自動生化分析儀(日立7180型)取待測血液測定全血黏度，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)，根據購自上海谷研實業有限公司ELISA試劑盒說明進行操作，檢測外周血血小板源生長因子(PDGF)。

2 結果

2.1 糖尿病腎病空腹血糖和尿蛋白排泄率變化 2組治療后空腹血糖和尿蛋白排泄率均低于治療前(P<0.05)；與對照組比較，觀察組治療后空腹血糖和UAER下降幅度較多(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后糖尿病腎病空腹血糖和 尿蛋白排泄率比較±s)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05。

2.2 2組患者治療前后腎功能變化 2組患者治療后BUN和Scr均降低(P<0.05)，GFR升高(P<0.05)；觀察組優于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后腎功能變化±s)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05。

2.3 固元湯對微循環障礙的影響 固元湯能降低全血黏度和下調PDGF濃度表達水平，且抑制程度高于對照組(P<0.05)。見圖1。

圖1 固元湯對微循環障礙的影響

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05。

3 討論

進展性是糖尿病腎病的臨床特征，隨著疾病的發展腎臟體積逐漸增大，隨之逐漸增加的腎小球濾過率導致尿蛋白的出現，進而發展至腎功能不全、尿毒癥，直至奪取患者生命。超過30%的2型糖尿病患者繼發DN[6-8]，其中近50%患者早期介入干預措施可逆轉病情，因此我們認為早期干預糖尿病腎病患者具有重要臨床意義。隨著對DN發病機制的不斷研究，我們得知腎臟血流動力學是其發生發展的主要機制，機體長期處于高濃度血糖環境，進而破壞腎臟微血管，誘發腎臟微循環障礙[9-10]，因此臨床上如若改善腎臟的血流動力學或者微循環以達到改善DN腎功能，這對提高DN患者生命質量甚至生存率有重要臨床意義。

不斷有臨床報道西藥治療DN存在不同程度不良反應，而DN患者耐受力較差，從而影響患者的臨床依從性，因此中草藥的介入逐漸受到青睞。糖尿病腎病屬于中醫學“消渴“水腫”等范疇，多數DN因久病而成，必然元氣受損，氣虛則血滯，水濕內停，血行艱澀而傷及腎臟，久病入絡入血，因此機體往往表現為實邪阻滯之征象，本虛標實是該病臨證特征，因此扶正固本以祛邪是該病之治則，而脾腎乃機體先后天之本，因此健脾益腎是關鍵，固元湯中黃芪為君藥，有大補元氣之功效，黨參可助黃芪益氣之功，熟地黃、山茱萸、桑寄生、枸杞及杜仲有溫腎補陽固攝之療效，女貞子可益精填髓，茯苓、白術則可健脾生血，考慮瘀阻乃本病重要征象，方中加桃仁、紅花、路路通以化瘀通絡[11]。

測定24 h尿或者過夜時段UAER是公認的診斷糖尿病早期腎病的標準方法[12]。而采集24 h尿或過夜時段8 h尿液標本留取麻煩、費時、患者依從性差，標本不同儲存溫度和時間影響檢測結果、部分尿樣容易丟失、同時又依賴于患者的依從性。因此，限制了24 h或過夜時段UAER的應用。Scr，BUN是早期檢測DN的腎小球濾過率變化的常用的指標[13-14]，Scr是生物體肌肉組織中儲能物質肌酸的代謝產物，可自由通過腎小球，可被腎小管排泌，其具有監測方便經濟，但是Scr在血中的濃度直到GFR下降30%以上才會明顯升高，并不能早期反映DN腎臟損害，BUN是蛋白質代謝產生的氨在肝臟經鳥氨酸循環生成的代謝產物，經腎小球濾過，并且40%～60%被腎小管重吸收入血[15]。因此本研通過檢測這些特異性指標觀察治療前后糖尿病腎病的療效。糖尿病腎病微循環主要物質是血液，血液、血糖均為人體水谷精微，微循環障礙則全血黏度增高[16]，本研究結果顯示，固元湯可以降低糖尿病腎病患者的全血黏度，助腎氣復元，血流順暢，瘀血散盡。然而全血黏度并非特異性針對腎臟的指標[17]，目前研究表明，血小板源生長因子(PDGF)是腎小球血流動力學相關的主要細胞因子，特異性強，可以反映腎臟內的微循環狀態[18-19]。PDGF可促進系膜細胞的有絲分裂，增加內皮細胞和血管平滑肌細胞的增殖，加重微循環障礙[20-21]。本研究結果顯示，固元湯下調PDGF表達水平，改善糖尿病腎病微循環障礙。

由此，我們認為改善微循環障礙使改善糖尿病腎病預后的重要手段，本研究通過檢測腎功能指標、全血黏度和PDGF的表達水平變化證實固元湯可一定程度改善糖尿病腎病患者的微循環障礙，其可能是該方發揮臨床療效的可能機制之一。

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(2016-11-21收稿 責任編輯：楊覺雄)

Guyuan Decoction on Microcirculation Disorder of Diabetic Nephropathy

Du Wensen1，Wang Yuling2

(1HenaninstituteoftraditionalChinesemedicineaffiliatedhospitalofdiabetes,Zhengzhou450004,China；2Thesecondpeople′shospitalneurologydepartmentofhenanprovince,Zhengzhou451191,China)

Objective:To observe the effect of Guyuan Decoction on microcirculation disturbance of diabetic nephropathy.Methods:Sixty cases of type 2 diabetes were randomly divided into an observation group and a control group,who came to our department from July 1st,2015 to October 1st,2016,each group of 30 cases.The control group was treated with 1 tablet of enalapril per day and subcutaneous injection of insulin (Novolin R 30) 1 international units per kg; the observation group with extra use of Guyuan decoction.The duration was 6 weeks.Fasting blood glucose,urine protein excretion rate (UAER),blood urea nitrogen (BUN),creatinine (Scr),glomerular filtration rate (GFR),whole blood viscosity and platelet derived growth factor (PDGF) levels were tested before and after treatment.Results:After the treatment,fasting blood glucose and UAER level of the two groups were lower than those before treatment (P<0.05); comparing with the control group,after treatment,fasting blood glucose and UAER of the observation group decreased significantly (P<0.05).After treatment,BUN and Scr of the two groups of patients were decreased (P<0.05),GFR increased (P<0.05); the observation group was better (P<0.05).The decoction can reduce the whole blood viscosity and down regulate the expression level of PDGF,and the inhibition degree of the treatment group was higher than that of the control group (P<0.05).Conclusion:The Guyuan Decoction can improve microcirculation of diabetic patients with diabetic nephropathy,which may be one of the possible mechanisms of the therapeutic effect.

Guyuan Decoction; Diabetic Nephropathy; Microcirculation

河南省衛生廳衛生政策研究課題計劃(YWZY201326)

R285.5

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.07.027