GLP—1類似物對急性ST段抬高型心肌梗死預后的臨床研究

張慧　鄧根群　鄭曉群

[摘要]目的 觀察GLP-1類似物利拉魯肽在急性ST段抬高型心肌梗死患者急診PCI治療中的療效和安全性。方法 選擇2014年1月～2016年11月新發急性ST段抬高型心肌梗死伴入院時高血糖并行直接PCI的患者160例，將其隨機分為實驗組（n=80）和對照組（n=80），實驗組在入選后盡早應用利拉魯肽干預血糖，對照組采用其他方法干預血糖。觀察并比較兩組術后7、30、90 d的糖化血紅蛋白、左室舒張末期內徑，左室射血分數，同時比較兩組的主要心血管事件（MACE）：可能或確定的室顫、心源性死亡、再發心絞痛、急性左心力衰竭發作、再次血運重建的發生率。結果 觀察組術后30、90 d的左室舒張末期內徑、左室射血分數優于對照組（P<0.05）。兩組各發生心源性死亡1例，考慮可能為心臟破裂；觀察組5例行再次血運重建，對照組7例術后5 d擇期行非梗死相關動脈血運重建，兩組的MACE發生發生率差異均無統計學意義（P>0.05）。結論 在AMI常規直接PCI及藥物治療的基礎上，加用利拉魯肽進行血糖干預可改善患者的近期左室重構，提高左室射血分數。

[關鍵詞]利拉魯肽；急性ST段抬高心肌梗死；急診PCI

[中圖分類號] R542.2+2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）06（a）-0048-04

[Abstract]Objective To observe the efficacy and safety of Liraglutide in PCI treatment for patients with ST-elevation acute myocardial infarction.Methods 160 new patients with STEMI given emergency PCI accompanying with high blood glucose on admission treated in our hospital from January 2014 to November 2016 were selected and they were randomly divided into the experimental group （n=80） and control group （n=80）.In the experimental group，Liraglutide was used as soon as possible after being selected to intervene the blood glucose，while in the control group，other methods were used to intervene the blood glucose.The glycosylated hemoglobin，left ventricular end diastolic diameter and left ventricular ejection fraction were observed and compared between the two groups after 7，30 and 90 d operation；the incidence rate of major cardiovascular events （MACE） including possible or definite ventricular fibrillation， cardiac death，recurrent angina，acute left heart attack，and revascularization between two groups were compared.Results The left ventricular end diastolic diameter and left ventricular ejection fraction in the observation group after 30 and 90 d operation were better than those in the control group （P<0.05）.There was 1 case of cardiac death in two groups，and it can be thought as ardiac rupture，and the observation group of 5 cases underwent revascularization，7 cases in the control group were scheduled for non infarct related artery revascularization，and incidence rate of MACE between two group showed no significant difference （P>0.05）.Conclusion Based on AMI conventional direct PCI and drug treatment，Liraglutide added to conduct blood glucose intervening can improve the left ventricular remodeling recently and increase the ejection fraction of left ventricle.

[Key words]Liraglutide；ST-elevation acute myocardial infarction；Emergency percutaneous coronary intervention

大量研究證實，住院時伴有高血糖的AMI患者發生心源性休克、心力衰竭及死亡的風險遠大于無高血糖者，既往無糖尿病史的應激性高血糖也是如此。對于AMI的高血糖，胰島素治療雖然有效，但是CCU醫生常因擔心導致低血糖和不明確高血糖的危害而忽視血糖管理。近年來，新的降糖藥物胰升糖素樣肽1（glueagon-like peptide-1，GLP-1）因其血糖依賴性降糖作用且兼具心血管保護作用而日益受到重視，本課題研究旨在通過對于入院時合并高血糖的急性ST段抬高型心肌梗死患者，在直接PCI及常規藥物治療的基礎上加用GLP-1類似物利拉魯肽（1iraglutide）進行血糖干預，觀察此類藥物的降糖及心血管保護作用。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2014年1月～2016年11月新發（癥狀開始12 h內）急性ST段抬高型心肌梗死伴入院時高血糖（無論有否糖尿病史）并行直接PCI患者160例，將其隨機分為實驗組和對照組，各80例，年齡18～75歲，其中男性110例，女性50例。兩組患者的一般資料差異無統計學意義（P>0.05）（表1），具有可比性。排除標準：①陳舊心肌梗死病史；②既往CABG史；③合并惡性腫瘤；④合并糖尿病痛癥酸中毒；⑤合并嚴重中樞神經系統疾病；⑥心肺復蘇>30 min；⑦血液透析患者。

1.2研究方法

采用經橈動脈途徑直接PCI治療，病變適合均置入藥物涂層支架，實驗組在入選后盡早（PCI術后即刻）應用利拉魯肽干預血糖，每日1次皮下注射（劑量0.6～1.8 mg/d，應激性高血糖應用7 d，糖尿病患者應用3個月，既往胰島素治療者將胰島素減量，單用利拉魯肽血糖控制不佳可加用口服降糖藥物磺脲類或二甲雙胍），對照組采用其他方法干預血糖（包括藥物及胰島素治療），兩組其他藥物治療均按2012年中華醫學會心血管病分會《急性心肌梗死診斷和治療指南》進行。

1.3觀察指標

①PCI術后即刻TIMI血流分級；②術后30、90 d的糖化血紅蛋白；③PCI術后隨診心功能指標：術后7、30、90 d測定左室射血分數（LVEF）、左室舒張末期內徑（LVED）；④術后住院期間主要心血管事件（MACE）：可能或確定的室顫、心源性死亡、再發心絞痛、急性左心力衰竭發作、再次血運重建的發生率。

1.4統計學方法

采用SPSS 13.0軟件包進行統計學分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組PCI術后7、30、90 d糖化血紅蛋白、心臟超聲結果的比較

兩組的平均住院天數、置入支架個數、術后血流分級 3級所占比例及PCI術后7、30、90 d的糖化血紅蛋白比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表2）。術后7 d，兩組的LVED、LVEF比較差異無統計學意義（P>0.05）。術后30、90 d，觀察組的LVED、LVEF優于對照組（P<0.05）（表3）。

2.2兩組MACE發生率的比較

兩組各發生心源性死亡1例，考慮可能為心臟破裂；觀察組5例行再次血運重建，對照組7例術后5 d擇期行非梗死相關動脈血運重建，兩組的MACE發生發生率差異均無統計學意義（P>0.05）。

2.3安全性終點

兩組均未見低血糖發生，實驗組應用利拉魯肽1.8 mg/d，有4例發生輕微惡心，能耐受。

3討論

AMI發病時檢測出高血糖與預后的相關性已被多項研究證實，既往多認為與應激有關。但GAMI研究證實，AMI患者多數合并糖代謝異常。于出院時，出院3、12個月作糖耐量實驗，AMI患者高血糖分別占總人數的67%、66%和65%，表明AMI時合并的高血糖，有近2/3是原有的慢性高血糖，不單是一過性的應激反應[2-6]。AMI合并高血糖可損害左心功能，其機制包括降低缺血預適應，損傷血管內皮功能，促進血小板活化，增強氧化應激、炎癥和免疫反應，限制側支循環的開放而導致瀕死心肌壞死[7-12]。GLP-1是腸肽類激素，由腸道L細胞分泌，其降糖作用有血糖依賴性而不會導致低血糖，進食及神經內分泌等多種因素可調節，GLP-1的生理作用有：可促進葡萄糖依賴性的胰島素分泌；抑制胰腺β細胞凋亡、促進其增殖和再生、抑制葡萄糖依賴性的胰高糖素分泌、作用于攝食中樞抑制食欲而減少食物攝取、延緩胃排空；減少脂肪堆積、增強外周組織的葡萄糖利用和減少肝糖輸出以及胰島素增敏作用[13]。在有效降低2型糖尿病患者的血糖水平的同時，可改善β細胞功能的同時減少低血糖風險；近年多項基礎和臨床研究表明[14-15]，GLP-1具有廣泛的心血管保護作用，其機制包括可改善血管內皮功能、促進心肌梗死后功能恢復、增加左室心功能和射血分數，改善心室重構。在擴張性心肌病、高血壓性心力衰竭衰和心肌梗死的實驗模型中均起到改善心功能的作用[16]。國外Nikolaidis等[17]的臨床研究結果表明，急診PCI術后GLP-1連續靜脈輸入可改善AMI患者的左心功能。Read等[18]的一項隊列研究表明，在左前降支單支血管病變的ACS患者行擇期PCI時，應用 GLP-1（7-36）對球囊阻塞血管造成缺血再灌注損傷，較對照組可顯著改善缺血造成的左心功能下降和心肌頓抑。目前，在有條件的中心，AMI綠色通道的建立，使直接PCI治療已成為常規，盡早實現再灌注治療以及術前、術后的抗血小板抗凝調脂治療和規范的神經內分泌抑制劑治療嚴格遵照指南要求；但是，在此基礎上仍有許多患者，尤其是合并高血糖的患者，出現心功能降低而影響生活質量，因此，本研究在直接PCI及常規藥物治療的基礎上加用GLP-1類似物利拉魯肽進行血糖干預，觀察此類藥物的降糖及心血管保護作用，為改善AMI患者長期預后提供新的治療手段。

本研究術中血栓抽吸裝置使用率以及兩組術后TIMI 3級血流比率差異無統計學意義（P>0.05），PPCI術后住院期間（平均約7 d）兩組的LVED、LVEF差異無統計學意義（P>0.05），但30、90 d隨訪時觀察組的LVED、LVEF顯著優于對照組（P<0.05），其原因可能與兩組在TIMI 3級血流比率相似的情況下，觀察組在常規藥物治療基礎上加用利拉魯肽可改善AMI患者近期心室重構情況，與Chen等[19]的研究結果一致。

本研究表明，應用利拉魯肽患者有良好的耐受性且無一例低血糖發生，表明其可靠的安全性。兩組隨訪期間的糖化血紅蛋白差異無統計學意義，且兩組各發生心源性死亡1例，考慮可能為心臟破裂；觀察組5例行再次血運重建，對照組7例術后5 d擇期行非梗死相關動脈血運重建，兩組的MACE發生發生率差異均無統計學意義（P>0.05），可能與當今的STEMI快速診治流程弱化了利拉魯肽的有益作用有關。

綜上所述，在AMI常規直接PCI及藥物治療的基礎上，加用利拉魯肽進行血糖干預可改善患者的近期左室重構，提高LVEF，但本研究樣本量較小，尚需大樣本的多中心的研究進一步證實利拉魯肽的臨床益處。

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（收稿日期：2017-04-01 本文編輯：許俊琴）