動態動脈硬化指數、非杓型血壓與急性缺血性腦卒中患者腦微出血的相關性研究

柯國秀 王國軍 錢俊楓 金梅芳 張軍

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動態動脈硬化指數、非杓型血壓與急性缺血性腦卒中患者腦微出血的相關性研究

柯國秀 王國軍 錢俊楓 金梅芳 張軍

目的 探討急性缺血性腦卒中患者動態動脈硬化指數(ambulatory arterial stiffness index，AASI)、非杓型血壓與腦微出血(cerebral microbleeds, CMBs)的相關性。方法 回顧性連續納入2014年1月～2015年12月急性缺血性卒中患者104例，根據頭顱SWI檢查顯示是否發生CMBs將患者分為CMBs組(42例)和非CMBs組(62例)，比較2組患者的臨床特點，根據24 h動態血壓(ABPM)監測計算AASI，以夜間平均動脈壓下降率≥10%為正常杓型血壓，<10%則為血壓晝夜節律異常，即非杓型血壓，分析急性缺血性卒中患者AASI、非杓型血壓與腦微出血的相關性。結果 CMBs組年齡、抗血小板聚集藥物使用、AASI、糖化血紅蛋白、非杓型血壓、既往腦卒中史與非CMBs組比較有明顯差異(P<0.05),在多因素logistic回歸分析中AASI和非杓型血壓、年齡是影響CMBs發生的獨立危險因素(P<0.05)。Spearman等級相關分析顯示CMBs嚴重程度與AASI(r=0.290，P=0.001)及非杓型血壓(r=0.203，P=0.013)均呈正相關。結論 年齡、AASI、非杓型血壓是CMBs的重要影響因素，可作為預測CMBs的獨立因素。

動態動脈硬化指數 非杓型血壓 腦微出血 缺血性腦卒中

隨著醫學影像學特別是三維快速場回波磁敏感加權成像(Three dimensional fast field echo magnetic susceptibility weighted imaging，3D-FFESWI,簡稱SWI)等技術的推廣應用，腦微出血(Cerebral microbleeds，CMBs)在腦血管病研究中越來越多。CMBs在無腦血管病史的老年人中發病率為5%，而急性缺血性腦卒中患者CMBs發病率高達17%[1]。動態動脈硬化指數(Ambulatory arterial stiffness index，AASI) 是利用常規24 h動態血壓監測(Ambulatory blood pressure monitoring，ABPM)數據中的舒張壓作為應變量，收縮壓作為自變量，進行線性回歸分析得出回歸系數，計算出反映動脈硬化程度的指數，AASI=1-回歸系數。AASI通過檢查整體動脈彈性功能，反映動脈硬化程度的新指標。在生理情況下夜間平均血壓較白天下降10%～15%稱為杓型血壓(dipper hypertension，DIP)。當血壓晝夜節律異常時，夜間血壓均值較白天下降不足10%，稱之為非杓型血壓(Nondipper hypertension，NDIP)。與DIP患者比較，NDIP患者由于心腦血管和腎臟夜間長時間處于較高的血壓負荷下，因而有更嚴重的靶器官損害傾向，不僅急性心梗等心血管事件的危險性增加，腦卒中及腎功能損害也更為常見[2]；AASI及NDIP在心血管疾病中研究較多，被認為可獨立預測心血管事件，但其與腦血管病特別是CMBs的相關性鮮見報道。本研究通過對急性缺血性腦卒中患者進行SWI及24 h動態血壓檢查，旨在探討AASI、NDIP與CMBs的相關性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2014年1月～2015年12月就診于本科住院的急性缺血性腦卒中且發病時間<72 h的患者共104例，其中男72例， 女32例；年齡49～81歲，平均年齡(66.4±7.7)歲。入組標準：①年齡>18歲；②顱腦CT或MRI確診的缺血性腦卒中， 缺血性腦卒中符合《中國急性期缺血性腦卒中診治指南2014》的診斷標準； ③能完成臨床生化指標、經顱多普勒頸動脈超聲、頭顱 MRI+DWI+SWI、24 h動態血壓監測； ④簽署知情同意書。排除標準：①繼發性高血壓病、高血壓危象； ②糖尿病，伴有嚴重的心臟疾病與肝腎疾病；③ 惡性腫瘤。所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 CMBs的診斷及嚴重程度分級 MRI檢查采用Siemens公司3.0T12通道MRI系統，磁敏感加權成像(SWI)采用靜脈血氧水平依賴(VenoBOLD)序列，FOV 22 cm×22 cm，翻轉角30°，TR 50 ms，TE 25 ms，矩陣224×384， 采集次數為1。CMBs的MRI診斷標準: (1) SWI序列上直徑2～10 mm圓形或卵圓形均勻低信號，周圍無水腫及占位；(2)排除對稱性蒼白球鈣化、腦內小血管流空以及鐵沉積等所致低信號。按照CMBs分布的解剖區域對其數量和嚴重程度分級進行評判。CMBs嚴重程度按數量分為0～3級[3]: 0級無CMBs，1級為1～2個，2級為3～10個，3級為10個以上；由2名有經驗的神經影像學醫師在不知道分組情況下，依據上述標準對所有患者的CMBs進行評判，意見不一致時協商決定。根據是否合并CMBs分為CMBs組和非CMBs組，分別納入42例和62例患者。

1.2.2 24 h動態血壓測定 采用美國SunTech無創便攜式ABPM監測儀。設置白晝時間為6∶00～22∶00，每0.5 h測量1次；夜間為22∶00～次日6∶00，每1 h測量1次。觀察24 h收縮壓(24 hSBP)、24 h舒張壓(24 hDBP)、24 h心率、24 h脈壓差以及血壓杓型。根據24 h血壓記錄值，以DBP為縱坐標，SBP為橫坐標，求出斜率(β)，AASI=1-β。

1.2.3 臨床資料收集及相關生化指標檢測 記錄患者年齡、性別、血壓、血糖、血脂及有無吸煙史、飲酒史、心臟病史、既往腦卒中史、使用抗血小板聚集、抗凝及溶栓藥物等資料。收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg，或既往有高血壓病史或正在服用抗高血壓病藥物即診斷為高血壓病。吸煙史、飲酒史包括過去曾經吸煙、飲酒已戒除或未戒除者。甘油三酯(Triglyceride， TG)參考值:0.40～1.80 mmol/L；總膽固醇(Total cholesterol， TC)參考值: 2.80～5.18 mmol/L；高密度脂蛋白(HDL)參考值: 1.04～1.55 mmol/L；低密度脂蛋白(LDL)參考值: 2.1～3.37 mmol/L。空腹血糖水平≥7.0和(或)餐后血糖≥11.1 mmol/L診斷為糖尿病。糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)參考值: 4.0%～6.0%。血同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)參考值：5～15 μmol/L。

1.2.4 頸動脈內膜中層厚度(cIMT)檢測 采用彩色多普勒超聲診斷儀(Philips HD11型)，探頭頻率7.5 MHz；患者于檢查前休息10～15 min，檢查時取常規仰臥位，充分暴露頸部，頭偏向被檢查對側，在雙側頸總動脈處沿血管長軸測量；管腔內膜交界面至中層與外層交界面之間的垂直距離為IMT，共測量3次，取平均值為患者的頸動脈cIMT值。

2 結 果

2.1 CMBs組與非CMBs組患者一般資料比較

2組的年齡、抗血小板聚集藥物使用、AASI、糖化血紅蛋白(HbA1c)、非杓型血壓、既往腦卒中史等方面進行比較有明顯差異(P<0.05)，而吸煙、飲酒史、性別、合并高血壓病史、糖尿病史、心臟病史、高脂血癥及甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、同型半胱氨酸(Hcy)、NIHSS評分、頸動脈內膜-中層厚度(Carotid artery intima media thickness，cIMT)等2組比較也均無明顯差異(P>0.05)。抗凝治療CMBs組3例，非CMBs2例；溶栓治療CMBs組1例，非CMBs0例，上述兩方面因例數太少未進行統計學分析(表1)。

表1 CMB組與非CMBs組患者的一般資料比較

注：TC(total cholesterol)為總膽固醇；HDL-c(High density lipoprotein)為高密度脂蛋白；LDL-c(Low density lipoprotein)為低密度脂蛋白；HbA1c(glycosylated hemoglobin)，糖化血紅蛋白；Hcy(homocysteine)，血同型半胱氨酸；cIMT(Carotid artery intima media thickness)為頸動脈內膜-中層厚度；NIHSS(National Institutes of health neurological deficit score)為美國國立衛生院神經功能缺損評分。與CMBs組比較，*P<0.05

2.2 2組AASI及非杓型血壓比較及Spearman等級相關分析

CMBs組的AASI指數及非杓型血壓均高于非CMBs組(P<0.05)(表2)。Spearman等級相關分析顯示CMBs嚴重程度與AASI(r=0.290，P=0.001)及非杓型血壓(r=0.203，P=0.013)均呈正相關。

表2 2組AASI及非杓型血壓比較

注：AASI(Ambulatory arterial stiffness index)為動態動脈硬化指數；與非CMBs組比較，*P<0.05

2.3 多因素 Logistic 回歸分析

以SWI確診是否發生CMBs為應變量，將經單因素分析P<0.05的年齡、糖化血紅蛋白(HbA1c)、既往腦卒中史、抗血小板聚集藥物使用、AASI、非杓型血壓等6個自變量引入logistic回歸方程進行多因素分析顯示，年齡、AASI、非杓型血壓是影響CMBs發生的獨立危險因素(表3)。

表3 多因素 Logistic 回歸分析各個變量對CMBs的影響

3 討 論

腦微出血(Cerebral microbleeds，CMBs)是指腦內微小血管病變所致的腦微小量出血，大多數研究表明CMBs是急性缺血性腦卒中的一個重要危險因素，甚至有研究顯示健康老年人群中CMBs的存在與后期的腦梗死也有相關性[4]。還有研究表明曾患腦梗死的患者伴有CMBs時發生腦梗死的概率反而比腦出血更大[5]。因此，CMBs與腦卒中的關系極為密切，近年來越來越受到重視。

本研究發現，2組年齡、抗血小板聚集藥物使用、動態動脈硬化指數(Ambulatory arterial stiffness index，AASI)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、非杓型血壓(Nondipper hypertension，NDIP)、既往卒中史等比較有明顯差異(P<0.05)。國內外研究均已證實，CMBs隨著年齡的增長而增加[6-7]。對于抗血小板聚集治療是否增加急性缺血性腦卒中患者CMBs的數目以及出血風險，目前尚未有統一意見。Liu等[8]匯集了11項研究的數據，涉及10429例參與者，發現抗血小板聚集治療可提高CMBs發生的風險。這與本研究結果一致。HbA1c通常可以反映患者近8～12周的血糖控制情況。本研究發現，在CMBs組內HbA1c升高，差異有統計學意義(P<0.05)。HbA1c增高影響CMBs發生的可能機制包括①可改變紅細胞對氧的親和力，使氧離曲線左移，引起組織與細胞缺氧，且構成基底膜和血管壁的膠原蛋白糖化后引起血管病變，血漿白蛋白的糖化可加速動脈粥樣硬化形成，加速心腦血管并發癥發生發展；②可引起腎小球增厚，誘發糖尿病腎病；③還可引起血脂和血粘滯度增高，可導致微血管病變，長期微血管損害可能與微出血有關[9]。

進一步的多因素Logistic回歸分析表明，年齡、AASI、NDIP是影響CMBs發生的獨立危險因素；Spearman等級相關分析顯示CMBs嚴重程度與AASI(r=0.290，P=0.001)及非杓型血壓(r=0.203，P=0.013)均呈正相關,即隨著CMBs嚴重程度的加重，AASI指數及NDIP的程度更為嚴重。AASI作為新的動脈硬化評價指標，近年來引起了廣泛的研究。24 h動態血壓監測提供了1 d不同生理狀態下收縮壓和舒張壓的數值，AASI正是利用這些收縮壓和舒張壓數值計算得來，等于1減去24 h舒張壓對24 h收縮壓的回歸系數，AASI 越接近1， 動脈的彈性越差，動脈硬化越嚴重。目前應用最廣泛的動脈硬化評價指標為脈搏波傳導速度(pulse wave velocity， PWV),被認為是金指標, 但是由于PWV技術的設備昂貴以及需要專業操作人員，限制了它在臨床和科研工作中的應用。有Meta 分析對AASI與PWV相關性的研究進行了匯總，發現AASI不是一個單純反映動脈硬化的指標，而是一個能夠一定程度代表動脈硬化程度，同時也包含血壓變異等信息的動脈系統綜合指標[10]。非杓型血壓(NDIP)是高血壓病患者由于長期血壓節律紊亂會出現血壓負荷增加、血管結構功能障礙，可導致動脈硬化[11]。NDIP與動脈硬化之間密切相關，可能的機制是NDIP血壓節律夜間較高的血壓機械力作用于血管內皮，導致血管內皮功能紊亂，脂質沉積，尤其是收縮壓持續升高，導致血管平滑肌痙攣，導致血管結構改變，易形成血管斑塊，而動脈粥樣硬化出現的動脈結構改變會降低動脈順應性，使夜間血壓居高不下，加重晝夜血壓節律紊亂[12]。因此，二者相互促進，相互影響。對于CMBs的發病機制,有研究認為高血壓病可導致腦小血管發生纖維透明樣變性和微動脈瘤，動脈纖維層和平滑肌層的缺乏容易導致小血管的破裂出血。病理學研究也發現CMBs多位于這些小動脈或微動脈瘤的周圍[13]；這一發現揭示了本研究中AASI與NDIP影響CMBs 發生發展的可能的病理生理機制。

綜上所述，AASI與NDIP是CMBs的重要影響因素，可作為預測CMBs的獨立因素，這提示我們在平時的工作中對于降壓治療不僅要將平均血壓水平控制到目標值以下，更應關注血壓晝夜變異性，針對不同患者制定個體化治療將有助于減少CMBs的發生及發展。

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(2016-09-09收稿)

The study on the correlation between ambulatory arterial stiffness index, non dipper blood pressure and micro hemorrhage in patients with cereberal ischemic stroke

Ke Guoxiu，Wang Guojun，Qian Junfeng，et al.

Department of Neurology, The NO.1 People Hospital of Changshu, Changshu 215500

Objective To investigate the correlation between ambulatory arterial stiffness index(AASI), nondipper blood pressure and cerebral microbleeds(CMBs) in patients with cereberal ischemic stroke.Methods There were 104 consecutive patients with acute ischemic stroke from January 2014 to December 2015 in this study. According to the head SWI examination results and the occurrence of CMBs, the patients were divided into CMBs group (42 cases) and non CMBs group (62 cases), the clinical characteristics of two groups were compareds. AASI was calculated by the 24 h dynamic blood pressure (ABPM). The mean arterial pressure drop rate more than 10% at night was normal dipper type blood pressure, when less than 10%, it was the abnormal circadian rhythm of blood pressure, namely nondipper blood pressure in patients with ischemic stroke.Results The differences of the age, antiplatelet drug use, AASI, glycosylated hemoglobin, nondipper type blood pressure, history of previous stroke were statistically significant in CMBs group and non CMBs group (P<0.05). In multiariable logistic regression analysis, AASI and nondipper type blood pressure, the age were independent risk factors in influencing the occurrence of CMBs (P<0.05). In spearman rank correlation analysis, CMBs severity and AASI (r=0.290，P=0.001), nondipper type blood pressure (r=0.203，P=0.203) were positively correlated.Conclusion The age, AASI, nondipper type blood pressure were important factors in affecting the CMBs, and could be used as independent predictors of CMBs.

Ambulatory arterial stiffness index Nondipper hypertension Cerebral microbleeds Ischemic stroke

2015年度蘇州市“科教興衛”青年科技計劃項目(編號為KJXW2015048)

215500 江蘇省常熟市第一人民醫院神經內科

R743.3

A

1007-0478(2017)03-0200-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.03.008