強骨膠囊與維生素D對骨質疏松性骨折患者治療有效性及安全性的系統評價

馬勇 司譽豪 徐力立 郭楊 曹魯梅

1. 南京中醫藥大學附屬醫院骨傷科，江蘇 南京 210029 2. 南京中醫藥大學骨傷研究所 骨傷修復與重建新技術實驗室，江蘇 南京 210023 3. 南京中醫藥大學基礎醫學院，江蘇 南京 210023

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是由多種原因所致的骨密度及骨質量的下降，骨細微結構破壞，造成骨的脆性增加，從而容易發生骨折的全身代謝性骨病[1]。有研究[2]表明，2010～2016年我國60歲以上人口中OP總體發病率為36%，其中男性為23%，女性為49%，是我國老年人群的多發病，給患者造成痛苦的同時也大大增加了社會醫療負擔。而骨折是骨質疏松癥最嚴重的并發癥，常發生在脊柱、髖部和橈骨遠端[3]。OP患者的骨密度減低、骨小梁數量減少、骨皮質變薄、骨骼顯微結構異常、微細損傷積累等特點導致了骨質疏松性骨折的高并發癥發生率(19% ～ 25%)、高致殘率(31.4%) 以及高病死率(20%～25%) 的特點[4,5]。目前國內骨質疏松性骨折的治療大多采用手術治療內固定，但由于患者骨質疏松，內固定效果往往并不理想，加之內固定會加重骨折處的骨吸收，造成骨折延遲愈合或不愈合，二次骨折發生風險較高。對骨質疏松性壓縮骨折也有諸如臥床休息、鎮痛、腰背功能鍛煉等傳統保守治療方法，但無法逆轉骨質疏松進程，仍然無法降低二次骨折的風險[6]。因此，無論是手術治療或保守治療，均需同時積極治療原發病，配合使用抗骨質疏松藥物。強骨膠囊是治療原發性骨質疏松癥、骨質疏松性骨折的中藥二類新藥，維生素D是骨質疏松癥的常規用藥，本研究收集國內已發表的強骨膠囊與維生素D治療骨質疏松性骨折的隨機對照試驗(RCT)，對強骨膠囊與維生素D治療骨質疏松性骨折的有效性和安全性進行系統評價，旨在為臨床用藥提供循證依據。

1 材料和方法

1.1 對象

1.1.1研究類型：公開發表的RCT文獻。

1.1.2研究對象：由原發性骨質疏松導致的骨折患者。年齡大于50歲，性別不限。符合《中國人骨質疏松癥建議診斷標準》[7]，經影像學檢查證實有一處或多處骨質疏松性骨折。排除有其他骨代謝疾病、半年內服用過影響骨代謝的藥物、其他系統重大疾病患者，妊娠、哺乳期婦女，以及相關藥物過敏患者。

1.1.3干預措施：治療組患者采用強骨膠囊口服；對照組患者采用維生素D口服。

1.1.4結局指標：主要結局指標：①骨折愈合時間；② 治療后BMD；次要結局指標：不良反應發生數。

1.1.5排除標準：非公開發表的文獻、非RCT文獻、實驗研究、綜述、個案報道以及重復報道的研究等。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Web of science、Cochrane圖書館、中國期刊全文數據庫(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中文科技期刊全文數據庫(VIP)、萬方數據庫，檢索年限均為建庫以來至2017年1月27日。檢索主題詞有“強骨膠囊”、“骨質疏松”、“骨折”。

1.3 文獻資料提取和偏倚風險評估

由兩位研究人員獨立依據預先制訂的文獻納入與排除標準對檢索的文獻信息進行篩選，提取內容主要包括第一作者、發表年份、研究方法、診斷與排除標準、治療組與對照組的治療措施、結局指標、不良反應發生數等。剔除明顯不合格和重復的文獻，對剩余文獻進行全文閱讀復篩。如果文獻中提供的信息不全面，或有疑問和爭議，則與文獻作者取得聯系仔細詢問后決定取舍。如有分歧，討論解決，必要時由第三位研究人員協助解決。

納入文獻的偏倚風險采用Cochrane 手冊5.1.0版針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價[8]。

1.4 統計學處理

本研究采用Review Manager 5.2軟件進行統計學分析處理。計數資料采用比值比(OR)、計量資料采用均數差(MD)統計，兩者均以95%可信區間(CI)表示。采用χ2檢驗分析各研究間的異質性，顯著水平為α=0.1。如果P≥0.10，I2≤50%，表明各研究間異質性無統計學差異，采用固定效應模型(fixed effects model)進行分析；如果P<0.10，I2>50%，表明各個研究之間存在明顯異質性，先探究異質性的來源，如異質性對結果無實質性影響則采用隨機效應模型進行分析(randomized effects model)；如存在明顯異質性則進行描述性分析。此外，采用敏感性分析檢測本研究分析結果的穩定性，采用倒漏斗圖(funnel plot)分析可能存在的發表偏倚。Meta 分析的檢驗水準設為α=0.05。

2 結果

2.1 納入研究的基本信息

初檢得相關文獻146篇，經逐層篩選最后納入3篇文獻[9-11]，均為中文，合計510名患者。其中治療組256例，對照組254例。文獻篩選流程及結果見圖1。納入研究基本信息詳見表1。

表1 納入研究基本信息Table 1 Characteristics of included studies

圖1 文獻篩選流程及結果Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險

3項研究均采用隨機對照平行試驗，2項采用按性別相同、年齡相近、骨折部位和類型相同、身高和體重相近、骨折復位固定方法相同的原則隨機分配[9,10]，其余1項未描述隨機方法[11]；3項研究均未提及是否采用盲法，也均未提到了病例的撤出或退出，病例數據報告均完整。偏倚風險具體見圖2，納入研究的質量評價結果詳見表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1骨折愈合時間：3項研究均報道了骨折愈合時間，各研究結果間有統計學異質性(P=0.10，I2=57%)，仔細閱讀文獻后未發現各研究的臨床和方法差異對結果存在實質性影響，故采用隨機效應模型進行分析，詳見圖3。Meta分析結果表明，治療組患者的骨折愈合時間顯著低于對照組，兩組比較差異有統計學意義[MD=-3.68，95%CI(-4.60，-2.76)，P<0.00001]。

表2 納入研究質量評價結果Table 2 Quality evaluation of included studies

圖2 各研究偏倚風險匯總Fig.2 Risk of bias summary of included studies

圖3 兩組患者骨折愈合時間的Meta分析森林圖Fig.3 Forrest plots of fracture healing time between the Qianggu Capsule and vitamin D groups

2.3.2治療后BMD：3項研究均報道了治療后股骨頸BMD值，各研究結果間無統計學異質性(P=0.89，I2=0%)，采用固定效應模型進行分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，治療組患者治療后股骨頸BMD顯著高于對照組，兩組比較差異有統計學意義[MD=0.03，95%CI(0.01，0.04)，P=0.0002]。

圖4 兩組患者股骨頸骨密度Meta分析森林圖Fig.4 Forrest plots of femoral neck bone mineral density between the Qianggu Capsule and vitamin D groups

圖5 兩組患者輕度不良反應發生數Meta分析森林圖Fig.5 Forrest plots of adverse reactions between the Qianggu Capsule and vitamin D groups

2.3.3安全性：3項研究均未出現明顯的藥物不良反應，只報道了輕度的不良反應發生數，各研究結果間無統計學異質性(P=0.69，I2=0%)，采用固定效應模型進行分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，治療組患者輕度不良反應發生數顯著高于對照組，兩組比較差異有統計學意義[OR=23.89，95%CI(4.56，125.11)，P=0.0002]。

2.3.4發表偏倚分析：由于符合標準的納入文獻較少，故無法準確評估是否存在發表偏倚。

2.3.5敏感性分析：對治療后股骨頸BMD與輕度不良反應發生數的Meta分析結果使用隨機效應模型分析，結果未發生逆轉，提示本研究Meta分析結果較穩定。

3 討論

強骨膠囊的主要成分是從水龍骨科多年生蕨類植物槲蕨的根莖中提取的骨碎補總黃酮，具有補腎、強骨、止痛的功效，常用于腎陽虛所致的骨痿，骨脆易折、腰背或四肢關節疼痛、畏寒肢冷或抽筋、下肢無力、夜尿頻多；原發性骨質疏松癥、骨量減少見上述癥狀者[12,13]。有研究表明，強骨膠囊抗骨質疏松作用明顯，除了能夠增加患者BMD，提高骨骼的抗沖擊能力以外，還可調節諸如血鈣、血磷、甲狀旁腺素、降鈣素、堿性磷酸酶等骨代謝指標，既抑制骨吸收，又可促進骨形成[14-16]。同時，其一定的性激素樣作用對絕經后骨質疏松癥也有效果。其抗炎鎮痛、改善血液微循環的作用能夠用于骨關節疾病和部分腎性疾病。

本研究應用Meta分析的方法系統評價了在口服強骨膠囊與維生素D在治療骨質疏松性骨折的有效性和安全性。結果表明，強骨膠囊組的患者骨折愈合時間較維生素D組短(P<0.00001)，且治療后股骨頸BMD顯著優于維生素D組(P=0.0002)。安全性方面，3篇文獻均未報道明顯藥物不良反應，只報道了輕微的胃腸道不適，但可通過飲食調理恢復。結果表明強骨膠囊較維生素D更易造成患者胃腸道輕微不適(P=0.0002)。從本研究可以看出，強骨膠囊治療骨質疏松性骨折的療效顯著，且療效優于維生素D，雖然部分患者服用強骨膠囊會出現消化道不適的癥狀，但通過適當的飲食調理后即可緩解，并不影響治療，其安全性較為令人滿意。因此，我們推薦臨床醫生在治療骨質疏松性骨折時使用強骨膠囊，同時關注少部分患者可能出現的惡心、嘔吐等癥狀，告知患者并及時處理，提高療效，促進醫患關系。

不得不說，本研究不可避免的存在一些局限性。目前單獨使用強骨膠囊治療骨質疏松性骨折的臨床試驗比較少，且均為中文文獻，無文獻描述分配隱藏方法和盲法的實施過程，本研究納入的3項研究均在國內進行，入組病例少，無多中心大樣本的試驗等因素會影響本Meta分析的證據強度；各研究納入患者的基礎疾病不清楚，可能會影響我們研究結論的推廣；不同研究給予患者維生素D的劑量存在一些細微差異，也可能會對結果產生影響。

綜上，現有的研究結果表明，與維生素D相比，強骨膠囊可以縮短骨質疏松性骨折患者的骨折愈合時間，增強骨密度，但需注意胃腸道的不良反應。由于目前這方面的臨床研究較少，故未來應進行更多高質量的臨床試驗以驗證本研究結論。