促甲狀腺激素水平與老年2型糖尿病患者骨密度的相關(guān)性研究

賈維娜 葛軍* 俞春芳 徐凌 孟健 顧慶 張克勤

1.上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200438 2.上海市同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200438

隨著人口老年化時代的到來，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)和骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)發(fā)病率逐年增高，有資料預(yù)示，全世界2型糖尿病患病人數(shù)在2030年將達(dá)到4.38億，而老年人骨質(zhì)疏松性骨折也以每年900萬的速度劇增。根據(jù)WHO的建議，將“老年人”定義為亞太地區(qū)和發(fā)展中國家≥60歲、其他地區(qū)≥65歲的人群。本研究的研究對象為年齡≥60歲的老年2型糖尿病患者。隨著對糖尿病認(rèn)識和研究的深入，發(fā)現(xiàn)糖尿病還存在胰島素以外的多種激素分泌的異常，其中，促甲狀腺激素亦引起較多關(guān)注。近年,垂體-骨代謝軸在骨調(diào)節(jié)中的地位得到越來越多的認(rèn)可。垂體分泌的激素促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone, TSH)除了對靶向腺體的經(jīng)典作用外,對骨代謝的生理及病理調(diào)節(jié)亦發(fā)揮重要作用[1]。本研究旨在觀察老年2型糖尿病患者骨密度(bone mineral density,BMD)與正常范圍內(nèi)血清TSH水平的相關(guān)性，進(jìn)一步探討TSH水平對骨密度的影響及臨床意義。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選取2015年1月至2016年1月于我院內(nèi)分泌科住院的甲狀腺激素水平在正常范圍(0.55-4.78 mIU/L)的老年2型糖尿病患者172例。所有入選對象年齡≥60歲，女性患者已絕經(jīng)。符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)。除外肝、腎功能異常，無糖尿病酮癥酸中毒、高滲性非酮癥糖尿病昏迷及其他急性并發(fā)癥，除外影響骨代謝的內(nèi)分泌疾病(性腺、腎上腺、甲狀旁腺及甲狀腺疾病)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等免疫性疾病、影響鈣和維生素D吸收和調(diào)節(jié)的消化道和腎臟疾病、多發(fā)性骨髓瘤等惡性疾病、各種先天性和獲得性骨代謝異常疾病，近期無服用抗骨質(zhì)疏松藥物、噻唑烷二酮類藥物、鈣劑、維生素D及激素類藥物史。

1.2 方法

1.2.1一般情況：檢測并記錄所有患者的一般情況，包括性別、年齡、身高、體重，計算體重指數(shù)(BMI)。BMI=體重(kg)/身高2(m2)。

1.2.2血清指標(biāo)的檢測：空腹采血，測定空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、25羥維生素D3(25-OH-D3)，N端骨鈣素(NMID)、I型膠原羧基末端肽β特殊序列(βCTX)、I型前膠原羧基末端肽(PICP)、促甲狀腺激素(TSH)、游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲腺原氨酸(FT3)，測定血糖采用己糖激酶法， HbA1c采用高壓液相法。25-OH-D3、βCTX、PICP和NMID均采用瑞士羅氏公司Cobas601電化學(xué)發(fā)光法測定。測定TSH、FT3、FT4采用電化學(xué)免疫發(fā)光法(TSH正常范圍為0.55-4.78 mIU/L，F(xiàn)T3正常范圍為3.5-6.5 pmol/L，F(xiàn)T4正常范圍為11.5-22.7 pmol/L)。

1.2.3骨密度的測定采用：采用美國Hologic雙能X線骨密度儀(DEXA)，后前位測定所有入選者腰椎1-4(L1-4)的骨密度，單位以g/cm2表示，軟件自動分析得出T值。該方法測定人體骨密度的精密度變異系數(shù)為1%。骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1994年WHO推薦的方法，即測得的骨密度與同性別峰值骨密度相比，其骨密度下降的標(biāo)準(zhǔn)差(T值)，如有1個或1個以上部位T值≤-2.5為骨質(zhì)疏松；-2.5-1為骨量正常。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 研究對象的一般資料(見表1)

共入選老年2型糖尿病患者172例，平均年齡(71.35±7.11)歲，BMI(24.22±2.11)kg/m2，HbA1c(7.96±1.64)%。其中骨量減少者60例(檢出率34.88%)，骨質(zhì)疏松者20例(檢出率11.62%)。根據(jù)骨密度測定結(jié)果將研究對象分為2組：糖尿病伴骨量減少/骨質(zhì)疏松組(OP)80例，糖尿病伴骨量正常組(NC)92例。其中NC組男51例，女41例，年齡60-82歲，平均(71.46±6.55)；OP組男50例，女30例，年齡60-84歲，平均(71.24±7.74)歲。兩組性別、年齡無顯著差異，具有可比性。與NC組相比，OP組BMI、TSH偏低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。骨代謝指標(biāo)中，OP組βCTX明顯高于NC組(P<0.01)，而PICP明顯低于NC組(P<0.01)。兩組在年齡、HbA1c、FBG等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 腰椎BMD與各指標(biāo)間的相關(guān)分析(見表2)

Pearson相關(guān)分析結(jié)果提示BMI、TSH、PICP與BMD存在正相關(guān)關(guān)系(P<0.01，P<0.05)，βCTX與BMD存在負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.01，P<0.05)。糖代謝指標(biāo)與BMD均無相關(guān)性。

2.3 BMD的多元回歸分析

以L1-4骨密度作為因變量，以BMI、TSH、PICP、βCTX作為自變量進(jìn)行多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示BMI(偏回歸系數(shù)0.310，P=0.001)和TSH(偏回歸系數(shù)0.383，P=0.001)是腰椎骨密度的主要影響因素。而骨代謝指標(biāo)未能進(jìn)入回歸模型。

表1 研究對象的一般資料Table 1 Basic characteristics of subjects

注：TSH:促甲狀腺激素thyrotropin；BMI:體重指數(shù)body mass index；HbA1c:糖化血紅蛋白glycosylated hemoglobin；FPG:空腹血糖serum fasting glucose；25-OH-D3:25羥維生素D325-hydroxyvitamin D3；NMID:N端骨鈣素osteocalcin；PICP: I型前膠原羧基末端肽type I procollagen carboxyl-terminal peptide；βCTX :I型膠原羧基末端肽β特殊序列β-C-terminal telopeptides of type I collagen；與NC組比較vs NC group，*P<0.05，**P<0.01

表2 BMD與各指標(biāo)的相關(guān)分析Table 2 Correlation of BMD with other indexes

注：*P<0.05，**P<0.01

3 討論

2型糖尿病和骨質(zhì)疏松癥都是常見的老年病，自Albright在1948年首次報告長期血糖控制不佳的糖尿病患者可發(fā)生骨質(zhì)疏松以來，糖尿病與骨代謝的關(guān)系日益受到臨床工作者的關(guān)注。流行病學(xué)資料亦顯示，2型糖尿病患者并發(fā)骨質(zhì)疏松以及骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險明顯高于普通人群[2]。糖尿病不但與OP有共同的發(fā)病基礎(chǔ)[3]，也是OP和骨折的危險因素[4]。因此，越來越多的學(xué)者開始關(guān)注T2DM患者的骨臨床改變的臨床問題。2型糖尿病并發(fā)骨質(zhì)疏松的機(jī)理和影響因素非常復(fù)雜，遺傳、環(huán)境、生活方式、全身激素和局部細(xì)胞因子等對該病的發(fā)生均起一定作用，正是因?yàn)槠錂C(jī)理還不十分清楚和糖尿病的高發(fā)病率以及其危害人類健康的程度，所以是目前醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。本研究緊跟研究熱點(diǎn)，通過對172例老年2型糖尿病患者骨代謝水平的分析，探討老年2型糖尿病骨代謝的影響因素。

TSH是腺垂體分泌的促進(jìn)甲狀腺生長、調(diào)節(jié)其功能的激素。TSH 通過與細(xì)胞膜上7次跨膜G蛋白耦聯(lián)受體-TSH受體(TSH receptor, TSHR)結(jié)合,發(fā)揮促進(jìn)甲狀腺濾泡生長、甲狀腺激素合成及分泌的作用。TSHR主要表達(dá)于甲狀腺濾泡細(xì)胞,但其在成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、腎臟、腦組織、心臟、睪丸、淋巴細(xì)胞、以及脂肪細(xì)胞中亦有表達(dá)[5-7]。NOh等[8]發(fā)現(xiàn)正常范圍內(nèi)的TSH 與腰椎BMD呈正相關(guān)。Murphy等[9]的研究也表明正常范圍內(nèi)高濃度的TSH對非脊柱骨有保護(hù)作用，能夠?qū)⒎羌怪枪钦埏L(fēng)險降低35%。本研究篩選甲狀腺功能正常的老年2型糖尿病患者，通過測定BMD、骨代謝生化指標(biāo)及TSH水平，結(jié)果提示TSH水平與BMD明顯正相關(guān)。我們的研究結(jié)果與Leader、Svare等的一致，提示對于2型糖尿病患者，TSH水平與BMD亦明顯相關(guān)。

本研究顯示，老年2型糖尿病患者BMI與腰椎骨密度呈顯著正相關(guān)，其機(jī)制可能如下：①高體質(zhì)量者骨骼機(jī)械負(fù)荷較大，機(jī)械應(yīng)力刺激成骨細(xì)胞，抑制破骨細(xì)胞，導(dǎo)致骨形成大于骨吸收，骨密度增加；肌肉也可通過收縮產(chǎn)生對骨組織機(jī)械壓力，來增加骨密度[10-12]。②另外高BMI的保護(hù)作用還有體內(nèi)激素的影響，如瘦素能刺激骨髓分化成成骨細(xì)胞，同時抑制向破骨細(xì)胞分化[13]。老年2型糖尿病患者為防止骨質(zhì)疏松，保持一定的體質(zhì)量是非常必要的。

骨重建過程是成骨細(xì)胞形成新骨和破骨細(xì)胞吸收舊骨的過程，這一動態(tài)平衡的破壞則導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。骨代謝生化指標(biāo)是用于評估骨轉(zhuǎn)換的有效方法。90%的骨基質(zhì)是由I型膠原組成，PICP是I型前膠原羧基端伸展肽，是成骨細(xì)胞合成并釋出前膠原纖維的細(xì)胞外分解產(chǎn)物，其在血循環(huán)中的含量主要反映I型膠原的合成速率及骨轉(zhuǎn)換情況。I型膠原羧基末端肽(CTX)是I型膠原的降解產(chǎn)物，β-CTX是其中一種表現(xiàn)形式，β-CTX增高反映骨吸收程度增加。目前已經(jīng)被證實(shí)[13]TSH對骨代謝具有獨(dú)立于甲狀腺激素之外的直接調(diào)節(jié)作用，TSH可能通過抑制骨轉(zhuǎn)換、抗骨質(zhì)重吸收，而影響骨代謝。2003年，Abe等[5]利用促甲狀腺素受體(TSHR)敲除的小鼠模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，證明了TSH對骨重建過程中的骨形成和骨吸收都起負(fù)調(diào)控作用。并且外源性補(bǔ)充甲狀腺激素并不能逆轉(zhuǎn)TSHR-/-小鼠骨密度的下降,提示TSH對骨密度的作用必須經(jīng)由TSHR介導(dǎo)。Martini 等[14]報道,服用L-T4 抑制治療的絕經(jīng)后女性,短期注射重組人TSH 可以升高骨形成標(biāo)志-1型膠原N-端前肽(PINP)水平,降低破骨細(xì)胞分化標(biāo)志-RANKL 的水平,OPG未見明顯變化，證實(shí)TSH 除了抑制破骨形成外,還可能作用于成骨細(xì)胞,起到促進(jìn)合成代謝的作用。本研究結(jié)果顯示OP組骨形成指標(biāo)PICP低于NC組，而骨吸收指標(biāo)β-CTX水平高于NC組，提示2型糖尿病患者的骨形成減少、骨轉(zhuǎn)換率減低與糖尿病的低骨形成狀態(tài)密切相關(guān)。本研究亦顯示，與NC組相比，OP組TSH顯著降低，TSH與腰椎BMD顯著正相關(guān)，提示TSH是腰椎骨密度的主要影響因素。TSH可能通過抑制骨吸收、幫助骨形成影響骨代謝。

本研究尚存在幾點(diǎn)不足之處：(1)本研究僅僅是個橫斷面的回顧性研究，沒有設(shè)立健康人群對照組，無法了解健康人群與2型糖尿病患者之間TSH對于骨密度影響的差異。(2) 由于降糖藥物可能對患者骨密度變化產(chǎn)生一定影響，但因本研究的樣本量較小，且患者應(yīng)用降糖藥物種類較多，統(tǒng)計分析中未能排除降糖藥物對患者骨密度的影響。(3)缺乏細(xì)胞因子水平如TNF-α,白細(xì)胞介素(IL)-1,IL-6等的檢測，無法了解TSH對于糖尿病患者骨密度影響的分子機(jī)制。本研究為一項(xiàng)可持續(xù)系列研究，根據(jù)上述不足之處，將進(jìn)一步開展臨床研究工作來闡述TSH水平對非糖尿病人群或健康人群骨量和骨折的影響及其可能的機(jī)制。

綜上所述，本研究結(jié)果提示老年2型糖尿病患者骨密度與TSH水平密切相關(guān)，TSH水平偏低的老年2型糖尿病患者更容易發(fā)生骨密度的降低。因此，在老年2型糖尿病人群中，檢測TSH水平可能有利于更好地指導(dǎo)臨床預(yù)防及治療老年骨質(zhì)疏松癥。TSH和促甲狀腺素受體可能成為治療骨質(zhì)疏松癥藥物的新靶標(biāo)。