不同進(jìn)展階段肝性腦病患者大腦靜息態(tài)功能和腦代謝研究

姜曉萍， 錢(qián)偉偉， 張莉， 張佳琪

不同進(jìn)展階段肝性腦病患者大腦靜息態(tài)功能和腦代謝研究

姜曉萍， 錢(qián)偉偉， 張莉， 張佳琪

目的：探討肝性腦病(HE)不同嚴(yán)重程度患者大腦靜息態(tài)低頻振蕩幅度以及腦代謝的差異，為患者的治療提供依據(jù)。方法：選取本院2014年5月-2016年5月的32例HE患者進(jìn)行研究，依據(jù)其病情的嚴(yán)重程度分為兩組，輕度肝性腦病(MHE)組22例，重度肝性腦病(OHE)組10例。選取同期進(jìn)行身體檢查的健康受試者13例作為對(duì)照組，分別使用BOLD-fMRI、磁共振波譜檢查三組患者的靜息狀態(tài)下腦功能情況，分析腦代謝物的異常情況。結(jié)果：與對(duì)照組相比，MHE與OHE組患者的腦部默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)區(qū)和小腦區(qū)內(nèi)的分?jǐn)?shù)化低頻振蕩幅度值顯著降低，顳中回內(nèi)、額中回和腦室旁白質(zhì)區(qū)的分?jǐn)?shù)化低頻振蕩幅度則顯著升高。MHE組患者腦代謝物Cho/Cr (0.93±0.11,0.80±0.16)與mI/Cr (0.26±0.08,0.20±0.06)顯著大于OHE組(P<0.05)，MHE組和OHE組NAA/Cr分別為1.93±0.15、2.03±0.22，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.51)。HE患者代謝物峰值下面積比值均顯著低于正常對(duì)照組(NAA/Cr 2.78±0.19，Cho/Cr 1.20±0.13，mI/Cr 0.43±0.05，P<0.05)。結(jié)論：HE越嚴(yán)重其靜息態(tài)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)區(qū)和小腦區(qū)內(nèi)的低頻振蕩幅度降低，顳中回內(nèi)、額中回和腦室旁白質(zhì)區(qū)低頻震蕩幅度則明顯升高。HE患者腦代謝物峰下面積比值越低提示病情越嚴(yán)重，為其診斷和治療提供參考。

磁共振成像； 腦代謝； 肝性腦病

肝性腦病(Hepatic encephalopathy，HE)是一種由嚴(yán)重肝臟疾病誘發(fā)的腦部并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為昏迷、意識(shí)障礙等癥狀。HE的致病因至今尚未完全明確，但是研究者們基于一些研究結(jié)果提出了諸如假性神經(jīng)遞質(zhì)、氨毒性等學(xué)說(shuō)，為該病的進(jìn)一步研究提供了依據(jù)[1]。HE在不同階段其大腦功能和腦代謝活動(dòng)都存在差異，準(zhǔn)確地了解各階段患者的狀況能夠?yàn)橹委煼桨傅闹贫ㄌ峁椭Ｔ缙谳p微肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy，MHE)的主要特征是神經(jīng)認(rèn)知的異常，但是未出現(xiàn)較為明顯的臨床癥狀，如果發(fā)展至明顯肝性腦病(overt hepatic encephalopathy，OHE)則很可能導(dǎo)致死亡等不良預(yù)后[2-4]，因此了解不同階段HE患者的腦功能和代謝情況有助于快速采取有效的措施進(jìn)行治療，避免不良預(yù)后的發(fā)生。

材料與方法

1.一般資料

選取本院2014年5月-2016年5月收治的32例HE患者進(jìn)行研究(觀察組)，結(jié)合2001年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)發(fā)布的West-Haven標(biāo)準(zhǔn)[5]和國(guó)內(nèi)共同認(rèn)可的HE心理學(xué)評(píng)分(psychometric hepatic encephalopathy score，PHES)[6]中的數(shù)字連接試驗(yàn)-A及數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)將其分為2組：即MHE組(A組)患者22例，患者無(wú)意識(shí)障礙，血清氨測(cè)定正常，男女性患者比例為15:7，患者年齡42～67歲，平均53.6±1.5歲； OHE組(B組)患者10例，患者有嚴(yán)重的肝病或廣泛門(mén)體側(cè)枝循環(huán)，并一系列神經(jīng)/精神癥狀，血清氨顯著升高，男女性比例為6:4，患者年齡44～63歲，平均54.0±1.6歲。同期選取健康受試者13例作為對(duì)照組，男女性比例為8:5，年齡40～69歲，平均53.8.0±1.7歲，3組研究對(duì)象的基本資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：觀察組所有入選患者均確診為HE，符合West-Haven標(biāo)準(zhǔn)中2～4級(jí)的HE具有明顯的精神異常表現(xiàn)，劃分為OHE患者，以及符合標(biāo)準(zhǔn)中1級(jí)的，且可以引出撲翼樣震顫者也劃分為OHE患者；剩余的HE患者符合標(biāo)準(zhǔn)0級(jí)，且數(shù)字連接試驗(yàn)-A及數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)均為陽(yáng)性，劃分為MHE患者。所有患者和健康受試者均自愿加入本次實(shí)驗(yàn)，且醫(yī)院倫理委員會(huì)同意本次實(shí)驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：心臟、肺、腎臟等功能障礙，高血壓、糖尿病等系統(tǒng)性疾病，有影響腦部代謝物濃度的疾病。

3.檢查設(shè)備與方法

3組研究對(duì)象均行MRI檢查。采用GE Signa Excite HD 3.0T超導(dǎo)型磁共振儀，8通道相控陣頭頸聯(lián)合線圈，叮囑受檢者靜躺于磁共振室中并禁閉雙眼，先掃描三個(gè)平面定位圖像，T2WI：層厚5 mm，層間隔0 mm，并做校準(zhǔn)掃描，以橫軸面T2WI為定位圖像TR 6200 ms，TE 120 ms，激勵(lì)次數(shù)為2。應(yīng)用二維點(diǎn)分辨多體素波譜序列(point resolved spectroscopy，2D PROBE-CSI PRESS)采集氫質(zhì)子波譜數(shù)據(jù)。首先定義ROI位置，在橫軸面圖像上放置ROI，并且在橫軸面、矢狀面和冠狀面三個(gè)平面上檢查ROI周?chē)欠裼泄趋馈⒅尽⒖諝獾雀蓴_因素，如有則需要添加切線飽和帶，中心層面包含額葉，基底節(jié)區(qū)和側(cè)腦室周?chē)踪|(zhì)等。經(jīng)過(guò)調(diào)整發(fā)射和接受增益，F(xiàn)ID信號(hào)調(diào)節(jié)，進(jìn)行ROI勻場(chǎng)調(diào)節(jié)后開(kāi)始波譜信號(hào)采集。PRESS波譜序列具體參數(shù)設(shè)置：TR 2000 ms，TE144 ms，視野240 mm×240 mm ，層厚10 mm，NEX為1。功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)數(shù)據(jù)采用BOLD序列，參數(shù)設(shè)置：TR 2000 ms，TE 30 ms，視野240 mm×240 mm，厚度4 mm，矩陣64×64，層數(shù)30，翻轉(zhuǎn)角90°。 3D-BRAVO橫軸面掃描參數(shù)：TR 6.8 ms，TE 3.5 ms，視野240 mm×240 mm，層厚1.0 mm，層間隔0 mm，矩陣256×256，NEX為1，翻轉(zhuǎn)角 15°，帶寬 41.67 Hz。

腦磁共振波譜分析：將采集到的原始數(shù)據(jù)傳送到GE公司AW4.5版本工作站進(jìn)行后處理，利用Functool軟件可得到代謝物包括肌酐(Cr)、N-乙酰天門(mén)冬氨酸(NAA)、膽堿(Cho)、肌醇(mI)，其化學(xué)位移位置依次為3.03 ppm、2.02 ppm，3.2 ppm、3.56 ppm。本次研究中系統(tǒng)給出的參照指標(biāo)為Cr，因此各峰下面積比值為NAA/Cr、Cho/Cr、mI/Cr等[7]。靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)采用REST(Resting-State fMRI Data Analysis Toolkit V1.8,http://restfmri.net/forum/index.php)軟件進(jìn)行處理。大腦功能數(shù)據(jù)處理包括以下幾個(gè)步驟：時(shí)間層校正，空間標(biāo)準(zhǔn)化，高斯平滑，去線性漂移。數(shù)據(jù)處理后經(jīng)帶通濾波，并與T1WI圖像進(jìn)行融合，產(chǎn)生激活圖[8-9]。對(duì)0.01～0.08 Hz下信號(hào)的功率譜進(jìn)行開(kāi)方，得到低頻振蕩幅度(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)值。將此范圍內(nèi)的ALFF相加得到其總和值，與0～0.25 Hz的全頻段振幅總和值相除，即得到分?jǐn)?shù)化低頻振蕩幅度(fractional amplitude of low frequency fluctuation，fALFF)值[10]。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

1.腦部不同區(qū)域fALFF

將對(duì)照組研究對(duì)象的腦部各區(qū)fALFF值作為正常值，同時(shí)觀察到MHE組患者腦部的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)區(qū)和小腦區(qū)低頻振蕩幅度值相比對(duì)照組有所降低，而顳中回內(nèi)、額中回和腦室旁白質(zhì)區(qū)的fALFF則明顯升高(圖1)，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)。比較OHE組患者與對(duì)照組各個(gè)興趣區(qū)的fALFF值，結(jié)果和MHE組類(lèi)似，但是相比MHE組和對(duì)照組之間的變化更加明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)，見(jiàn)表1。

圖1 男，43歲，MHE。a) fMRI所見(jiàn)小腦區(qū)活動(dòng)減弱區(qū)； b) 左側(cè)額中回活動(dòng)增強(qiáng)區(qū)； c) 右側(cè)顳中回活動(dòng)增強(qiáng)區(qū)； d) 左側(cè)顳中回活動(dòng)增強(qiáng)區(qū)； e) 右側(cè)腦室周?chē)踪|(zhì)區(qū)活動(dòng)增強(qiáng)區(qū)。

表1 MHE組和OHE組fALFF值增強(qiáng)和減弱的腦區(qū)

2.觀察組和對(duì)照組腦代謝物峰值下面積比值

HE患者代謝物峰值下面積比值均顯著低于正常對(duì)照組(P=0.00)。MHE組(圖2)的NAA/Cr稍低于OHE組(圖3)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.51)；MHE組Cho/Cr和mI/Cr比值顯著高于OHE組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02，P=0.04)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者及對(duì)照組腦代謝物峰值下面積比值對(duì)比

討 論

HE多數(shù)由于重癥肝病繼發(fā)形成，如病毒性肝炎、肝硬化、原發(fā)性肝癌等，其中基礎(chǔ)疾病為肝硬化的患者比例在70%以上。其致病機(jī)理主要有以下3點(diǎn)：神經(jīng)毒素的增加形成毒性效應(yīng)、腦組織對(duì)于毒性物質(zhì)的敏感度增加和血-腦脊液屏障的通透性提升。HE起病可急可緩，急性患者前驅(qū)期短暫因此患者迅速進(jìn)入昏迷狀態(tài)(多在出現(xiàn)黃疸后)，部分患者在黃疸出現(xiàn)前便進(jìn)入昏迷狀態(tài)，所以常常被誤診為精神性疾病；而慢性疾病患者初期極為隱匿所以也很容易出現(xiàn)漏診、誤診現(xiàn)象[11]。HE還會(huì)影響患者的性格和行為，如性格反常、肆意破壞等；除此之外HE還會(huì)影響患者的意識(shí)、視力等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

本研究結(jié)果表明HE患者的腦部活動(dòng)出現(xiàn)異常，如腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)區(qū)和島葉內(nèi)低頻振幅值都發(fā)生顯著變化，且其變化幅度的大小與患者的病情嚴(yán)重程度相關(guān)，由此可知HE患者在病情惡化的發(fā)展過(guò)程中，其腦部默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)區(qū)域會(huì)發(fā)生持續(xù)性損壞，這也是導(dǎo)致患者意識(shí)障礙、昏迷的主要原因[12-14]。本次實(shí)驗(yàn)中健康受試者的腦部各區(qū)域的fALFF未發(fā)生變化，相比健康對(duì)照組，MHE患者低頻振幅值變化相對(duì)較小，而OHE患者的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)區(qū)和小腦區(qū)的fALFF減小明顯，顳中回內(nèi)、額中回和腦室旁白質(zhì)區(qū)的fALFF升高明顯。通過(guò)對(duì)不同階段患者的靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行fALFF分析可以準(zhǔn)確判斷患者的病情的嚴(yán)重程度。本研究表明，由HE患者的靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)所得到fALFF值在該疾病進(jìn)展的研究中具有很大潛力。此結(jié)論與吳媛[15]等開(kāi)展的基于靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)對(duì)MHE患者的研究結(jié)果一致。

圖2 30歲，MHE。a) 平掃T2WI； b) MRS，NAA/Cr為1.74，Cho/Cr為0.84，mI/Cr 為0.31。 圖3 60歲，OHE。a) 平掃T2WI； b) MRS，NAA/Cr為2.09，Cho/Cr 為0.71，mI/Cr為0.24。

HE患者腦代謝產(chǎn)物主要有Cho、mI、Cr、NAA等，在HE發(fā)病的氨中毒學(xué)說(shuō)中，研究者認(rèn)為血液中氨的含量有所增加，并和谷氨酸發(fā)生化合反應(yīng)形成新物質(zhì)谷氨酰胺，在該過(guò)程中會(huì)消耗機(jī)體內(nèi)大量的能量(ATP)和輔酶，而Cr是ADP、ATP的緩沖劑，同時(shí)可以儲(chǔ)備高能磷酸以更好地維持腦細(xì)胞能量供應(yīng)[16-18]。Cho的作用是調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞的有機(jī)滲透壓，如果其含量處于峰值面積發(fā)生異常則表示腦內(nèi)滲透壓改變；mI功能基本和Cho類(lèi)似；NAA在臨床上和生物研究中多用來(lái)反應(yīng)人類(lèi)神經(jīng)元的功能情況，相關(guān)研究顯示，HE患者的NAA/Cr值會(huì)出現(xiàn)下降的情況，但本研究中NAA/Cr值在MHE和OHE組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其原因可能是本次實(shí)驗(yàn)所采集的患者數(shù)量較小而導(dǎo)致指標(biāo)分析中出現(xiàn)誤差，擬在之后的研究中增加患者數(shù)量。另外Cho/Cr和mI/Cr值隨著患者病情的惡化進(jìn)展顯著下降。

綜上所述，在監(jiān)測(cè)不同階段HE時(shí)，可以分析患者靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)的fALLF值以及分析患者的磁共振波譜成像所得到的腦代謝物Cr、NAA、Cho、mI等峰值下面積的比值來(lái)進(jìn)行進(jìn)一步的疾病病程判斷。患者部分腦區(qū)的fALLF可以作為HE病程監(jiān)測(cè)的有效手段。

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Brain resting state function and brain metabolism in patients with hepatic encephalopathy at different stages of development

JIANG Xiao-ping,QIAN Wei-wei,ZHANG Li,et al.

Department of Medical Imaging,the No.2 People's Hospital of Lanzhou City,Lanzhou 730046,China

Objective:To investigate the differences of brain resting state amplitude of low frequency fluctuations (ALFF) and cerebral metabolism in patients with different severity of hepatic encephalopathy (HE),and to provide evidence for treatment purpose.Methods:32 patients with HE in our hospital from May 2014 to May 2016 were selected and divided into two groups,including minimal hepatic encephalopathy (MHE) 22 cases and overt hepatic encephalopathy (OHE) 10 cases.13 healthy subjects undergoing the same physical examination were recruited as control group.All subjects in both groups underwent resting state brain BOLD-fMRI and magnetic resonance spectroscopy (MRS) scan.Abnormal brain metabolites were analyzed and between groups.Results:Compared with the control group,fALFF values in brain default mode network and cerebellum were decreased significantly;but increased significantly in middle temporal gyri,middle frontal gyri and non-cortical areas near the ventricles in MHE and OHE group.The metabolite peak area ratios Cho/Cr (0.93±0.11) and mI/Cr (0.26±0.08) of MHE group were significantly higher than that of OHE group (0.80±0.16,0.20±0.06,P<0.05).However,there were no significant difference in the ratio of NAA/Cr (P=0.51).The metabolite peak-area ratios of hepatic encephalopathy patients were significantly lower than that of healthy controls (NAA/Cr 2.78±0.19,Cho/Cr 1.20±0.13,mI/Cr 0.43±0.05).Conclusion:The amplitude of low frequency fluctuations values decrease in the resting state default mode network and cerebellum with the severity of hepatic encephalopathy,but significantly increase in middle temporal gyri,middle frontal gyri and non-cortical areas near the ventricles.The lower the cerebral metabolite peak-area ratios are,the worse the condition is,which thus provides a reference for diagnosis and treatment.

Magnetic resonance imaging; Brain metabolism; Hepatic encephalopathy

730046 蘭州，甘肅省蘭州市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科

姜曉萍(1963-)，女，山東萊州人，副主任護(hù)師，主要從事醫(yī)學(xué)影像護(hù)理工作。

張莉，E-mail: zhl-688@126.com

蘭州市人才創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)科技計(jì)劃項(xiàng)目(2015-RC-56)

R445.2； R747.9

A

1000-0313(2017)07-0696-05

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.07.006

2017-04-05)