仲玲珊，曹振東（承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院，河北承德067000）

Von Hippel-Lindau（VHL）綜合征1例報道并文獻復習

仲玲珊，曹振東（承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院，河北承德067000）

Hippel-Lindau病；體層攝影術，螺旋計算機；磁共振成像

Von Hippel-Lindau綜合征是一組家族性腫瘤綜合征，在臨床上比較罕見，該病在國外的發(fā)病率約為1/36 000～1/45 500，我國尚無此類統(tǒng)計資料，但近年來相關報道逐漸增多。筆者搜集了1例VHL綜合征患者的臨床和影像學資料，復習相關文獻綜合報道如下。

病例男，32歲，4年前自覺右上腹無痛包塊，在當?shù)乜h醫(yī)院行超聲檢查提示腎囊腫，未予以治療，因近1月來右上腹包塊處有腫脹感而來我院就診。既往史：既往2年前有小腦血管母細胞瘤的手術史。

實驗室檢查：尿素5.48mmol/L，肌酐81.10 umol/L，尿酸469.00umol/L（↑），碳酸氫鹽27.00mmol/L，β2微球蛋白0.93mg/L，血清胱抑素C測定0.84mg/L。

超聲檢查：右上腹腫物處掃查可見111.5mm×60.8mm×95.2mm無回聲，邊界清晰，后方回聲增強，內可見線樣分隔，一側分隔腔內可見較密集點狀弱回聲，似覺該無回聲位于右腎下極，考慮右腎下極囊腫可能。

腎臟CT平掃及強化檢查：雙腎體積增大，輪廓欠規(guī)整，雙腎見多發(fā)大小不等類圓形低密度灶（較大囊性病變位于右腎，徑線分別約6.76 cm×5.42 cm、7.47 cm×6.02 cm）及小結節(jié)狀高密度影，邊緣較清晰，局部突出于腎輪廓之外，增強掃描未見強化（圖1）。雙腎另見結節(jié)狀軟組織密度影向腎外緣隆起（右腎病灶大小約3.33 cm×2.71 cm，左腎病灶大小約2.37 cm×2.23 cm），增強掃描皮質期明顯強化，實質期強化消退呈略低密度（圖1～3）。雙側腎盂、腎盞未見擴張。胰腺見多發(fā)類圓形低密度影，邊緣清晰，增強掃描未見強化（圖4）。CT診斷：雙腎多發(fā)囊腫（部分為復雜性囊腫），雙腎腎癌及胰腺多發(fā)囊腫。

MRI檢查：左側小腦半球見類圓形異常信號，T1WI呈低信號（圖5），T2WI呈高信號（圖6），抑水抑脂序列呈低信號，邊緣見環(huán)狀高信號，鄰近腦溝變淺，腦干受壓變形，第四腦室受壓變窄（圖7）。內壁見條形流空信號影。增強后左側小腦半球病變未見明顯異常強化影，內壁見條形血管樣強化（圖8）。雙側大腦半球對稱，灰白質對比正常，未見局灶性信號異常，各腦室、腦池大小形態(tài)正常，矢狀面掃描示垂體大小形態(tài)正常。MRI診斷：左側小腦半球血管母細胞瘤。

家族史：父親患腎癌，因腎衰竭去世；女兒患視網膜血管母細胞瘤；伯父（與其父是同卵雙胎）患腎囊腫；堂姐患脊髓血管母細胞瘤。

圖1～3 CT：雙腎另見結節(jié)狀軟組織密度影向腎外緣隆起,增強掃描皮質期明顯強化，實質期強化逐漸消退，至排泄期呈略低密度。圖1：CT雙腎另見多發(fā)大小不等類圓形低密度灶及小結節(jié)狀高密度影，邊緣較清晰，局部突出于腎輪廓之外,增強掃描未見強化。圖4 CT：胰腺見多發(fā)類圓形低密度影，邊界清晰，增強掃描未見強化。圖5 T1WI：左側小腦半球見類圓形異常信號，呈低信號。圖6 T2WI：呈高信號。圖7抑水抑脂序列：呈低信號，邊緣見環(huán)狀高信號，鄰近腦溝變淺，腦干受壓變形，第四腦室受壓變窄。內壁見條形流空信號影。圖8 T1WI增強：左側小腦半球病變未見明顯異常強化影，內壁見條形血管樣強化。

討論疾病概述：1904年，德國眼科醫(yī)生Von Hippel發(fā)現(xiàn)視網膜血管母細胞瘤具有家族特性；1927年，瑞典病理學家Arvid Lindau首次提出了視網膜和小腦的血管母細胞瘤具有相關性，兩者都屬于中樞神經系統(tǒng)血管瘤病灶，并且具有遺傳性；到1964年，Melmon和Rosen總結了多篇臨床報告，將視網膜、腦干、小腦或脊髓的血管母細胞瘤合并腎囊腫或腎細胞癌、胰腺囊腫或腫瘤、腎上腺嗜鉻細胞瘤、淋巴管腫瘤以及外皮囊腺瘤等疾病正式命名為“Von Hippel-Lindau綜合征”，簡稱VHL綜合征[1]。該病表現(xiàn)為家族性、多器官受累的良、惡性腫瘤癥候群[2]。

發(fā)病機制：VHL綜合征是一組罕見的由VHL腫瘤抑制基因種系發(fā)生缺失或突變所致常染色體顯性遺傳性疾病。Latif等[3]將VHL基因定位于第3號染色體短臂（3p25-26）上，并通過位置克隆的方法將人類VHL基因成功分離出來。VHL基因能夠編碼ρVHL蛋白，該蛋白能促進低氧誘導因子-1а（HIF-1а）的降解，負性調節(jié)低氧誘導的如血管內皮生長因子（VEGF）的mRNA表達,發(fā)揮抑癌作用。VHL基因突變造成ρVHL蛋白功能喪失，導致HIF異常積聚[4]，進而使含有缺氧反應元件（HRE）的基因激活，如VEGF高表達，能夠促進血管生成，而新生血管生成是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的必要條件，最終發(fā)生富含血管的血管母細胞瘤。研究表明，腎細胞癌中也普遍存在著VHL基因突變、雜合性缺失及甲基化。Kim等[5]發(fā)現(xiàn)，VHL基因的二級結構由兩個區(qū)域組成：α區(qū)和β區(qū)，其中復合物B-C（Elongin B-C）與α區(qū)連接；而HIF-1а等底物則與β區(qū)相連接。這兩個關鍵結合位點的突變極有可能導致了腎細胞癌的發(fā)生。

病變特點：VHL綜合征的基本病變有兩點：其一為視網膜、腦干、小腦或脊髓的血管母細胞瘤；另一為腹腔臟器病變，主要有腎囊腫或腎細胞癌、胰腺囊腫或腫瘤、腎上腺嗜鉻細胞瘤及淋巴管腫瘤等[6]。此外，還有一些較為少見的病變，例如附睪乳頭狀囊腺瘤，子宮闊韌帶囊腺瘤，迷路內淋巴囊腺瘤以及肝囊腫、血管瘤等[7]。VHL綜合征病變涉及多個系統(tǒng)，不同家族及同一家族不同患病個體的臨床表現(xiàn)不同，主要為視網膜血管母細胞瘤（50%～60%），腦血管母細胞瘤（60%～80%），腎細胞癌和（或）多發(fā)性腎囊腫（30%～50%），胰腺腫瘤（30%～60%），以及腎上腺嗜鉻細胞瘤（11%～19%）等[6，8]。其中，家族性的血管母細胞瘤是VHL綜合征的重要標志，診斷以磁共振和眼底檢查為主，而腹腔臟器病變的診斷以CT和超聲檢查為主。VHL綜合征患者的平均壽命為49歲，主要死亡原因包括：中樞神經系統(tǒng)血管母細胞瘤破裂出血、腎細胞癌、腎上腺嗜鉻細胞瘤引起的惡性高血壓[9]。因此，建議對臨床上已確診或有上述病變疑似VHL綜合征的患者進行隨訪，定期行B超或CT檢查，觀察病變進展。此外，VHL綜合征患者的子女有50%可能發(fā)病，且無明顯性別差異，故對其子女也應該嚴密隨訪。對本例中患者的兩個子女作低劑量CT平掃檢查，以明確其頭、頸和腹部是否發(fā)生病變，結果在其女右眼內發(fā)現(xiàn)鈣化性腫塊，進一步作眼部MRI及增強檢查，診斷為視網膜血管母細胞瘤（圖9，10）。

圖9 T1WI：右眼腫瘤信號較正常玻璃體信號稍高。圖10 T1WI增強：腫塊不均勻強化，腫塊內可見未強化的鈣化斑。

診斷與分型：Maher等提出了VHL綜合征的影像學診斷標準：①兩個以上的中樞神經系統(tǒng)血管母細胞瘤或者一個中樞神經系統(tǒng)的血管母細胞瘤加視網膜血管母細胞瘤；②一個中樞神經系統(tǒng)的血管母細胞瘤加上腹腔臟器病變（主要指一側多中心性或兩側腎癌，嗜鉻細胞瘤，內臟囊腫如腎、腎上腺、胰、肝，腸系膜、大網膜的囊腫，肝、附睪腺瘤等）；③有陽性家族史加上一個血管母細胞瘤或任何一項腹腔臟器病變[10]。只要符合以上任意一條即可確診VHL綜合征。但是并非所有患者均有上述特征性病變及家族史，對于疑似患者應積極進行VHL基因檢測。VHL綜合征可以分為3型：Ⅰ型，包括視網膜和中樞神經系統(tǒng)血管母細胞瘤、腎囊腫、癌和胰腺囊腫，但無嗜鉻細胞瘤；Ⅱ型，包括視網膜和中樞神經系統(tǒng)血管母細胞瘤，另外存在嗜鉻細胞瘤和胰腺的胰島細胞瘤，但無胰腺囊腫和腎臟腫瘤；Ⅲ型，較不常見，包括視網膜和中樞神經系統(tǒng)血管母細胞瘤、嗜鉻細胞瘤、胰腺和腎臟腫瘤[8]。本例患者有小腦血管母細胞瘤手術史，目前影像檢查再次檢出雙腎多發(fā)囊腫，雙腎腎癌及胰腺多發(fā)囊腫，根據(jù)以上的分型，屬于Ⅰ型VHL綜合征。

總之，VHL綜合征是一組罕見的家族性腫瘤綜合征，因其為常染色體顯性遺傳，對病人及其家庭危害巨大。該病涉及多個系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)復雜，診斷困難，作為影像醫(yī)師，應充分了解其影像學特征，結合臨床資料，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷，避免漏診、誤診。由于VHL綜合征是抑癌基因突變的結果，故基因診斷是VHL綜合征診斷的金標準，必要時可建議患者進行染色體檢查。

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Von Hippel-Lindau syndrome:report of one case and literature review

ZHONG Ling-shan,CAO Zhen-dong(Affiliated Hospital of Chengde Medical University,Chengde Hebei 067000,China)

R739.41；R737.11；R814.42；R445.2

B

1008－1062（2017）01－0071－03

2016-06-12；

2016-07-26

仲玲珊（1992-），女，河北唐山人，在讀碩士研究生。E-mail：874064914@qq.com

曹振東，承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院，067000。E-mail：czd1988@126.com