無菌藥品工廠的卓越管理

文/ 李樹德

生產現場

無菌藥品工廠的卓越管理

文/ 李樹德

無菌藥品的生產須滿足其質量和預定用途的要求，應當最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染——生產人員的技能、所接受的培訓及其工作態度是達到上述目標的關鍵因素，無菌藥品的生產必須嚴格按照精心設計并經驗證的方法及規程進行，產品的無菌或其它質量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗（包括無菌檢查）。

無菌藥品按生產工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產品；部分或全部工序采用無菌生產工藝的為非最終滅菌產品。無菌藥品生產的每個階段（包括滅菌前的各階段）應當采取措施降低污染。無菌生產工藝的驗證應當包括培養基模擬灌裝試驗。應當根據產品的劑型、培養基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性選擇培養基。應當盡可能模擬常規的無菌生產工藝，包括所有對無菌結果有影響的關鍵操作，及生產中可能出現的各種干預和最差條件。

無菌藥品應當盡可能進行最終滅菌，最終滅菌產品中的微生物存活概率（即無菌保證水平，SAL）不得高于10-6。采用濕熱滅菌方法進行最終滅菌的，通常標準滅菌時間F0值應當大于8分鐘，流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。對熱不穩定的產品，可采用無菌生產操作或過濾除菌的替代方法。

無菌檢查的取樣計劃應當根據風險評估結果制定，樣品應當包括微生物污染風險最大的產品。無菌檢查樣品的取樣至少應當符合以下要求：（1）無菌灌裝產品的樣品必須包括最初、最終灌裝的產品以及灌裝過程中發生較大偏差后的產品；（2）最終滅菌產品應當從可能的滅菌冷點處取樣；（3）同一批產品經多個滅菌設備或同一滅菌設備分次滅菌的，樣品應當從各個批次滅菌設備中抽取。

無菌藥品，是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，一般包括注射劑、無菌原料藥及滴眼劑等。從嚴格意義上講，無菌藥品應完全不含有任何活的微生物，但由于檢驗手段的局限性，絕對無菌的概念不能適用于對整批產品的無菌性評價。因此，“無菌”的概念，是概率意義上的“無菌”。一批藥品的無菌特性只能通過該批藥品中活微生物存在的概率低至某個可接受的水平，即無菌保證水平（Sterility Assurance Level, SAL）來表征。而這種概率意義上的無菌保證取決于合理且經過驗證的滅菌工藝過程、良好的無菌保證體系以及生產過程中嚴格的GMP管理。

質量體系GMP要可靠地達成質量目標，應有經過全面設計和正確實施的質量保證系統，該系統涵蓋藥品優良制造準則與質量管理，它應完全文件化，且要監視其效果。質量保證系統的所有部門，應適當配置稱職人員，也要有合適且足夠的廠房、設備與設施。對于制造許可的持有者以及被授權的人員，須負法律責任。

無菌制劑生產過程所需關注的特別事項：（1）生產環境: 潔凈區、人員；（2）藥液制備和過濾；（3）藥液除菌過濾前的微生物負荷；

本文作者系百濟神州商務制藥公司項目總監。（4）過濾器完整性測試和驗證；（5）生產設備和內包裝材料的準備和滅菌；（6）灌裝過程；（7）無菌工藝過程驗證；（8）隔離器，BFS吹灌封技術，大批次產品生產時的特別注意事項。

《安全有效》和《質量穩定》是對無菌藥品的基本要求。對于無菌藥品的意義，就是持續有效的無菌控制。根據FDA 數據，無菌藥品的不良反應絕大多數來自非最終滅菌工藝的無菌藥品。根據FDA 的執法公開信息，FDA 向某生物公司發出Form 483警告信，指出該公司在若干方面違反美國FDA 的cGMP：（1）未能建立和遵守關于防止微生物污染確保產品無菌的規程，某年有多個疫苗批次的內毒素超出趨勢；（2）未能恰當地控制純化水中的微生物負載和內毒素波動；（3）未能恰當控制生產過程的生物負載和內毒素，即使是在多次整改后，工藝過程仍持續多次造成生物負載和內毒素超標的結果。

根據CFDA國家食品藥品監督管理總局發布的《關于某三家藥品生產企業違法生產某無菌產品的通告，CFDA 的執法向公司發出信函，指出該公司在若干方面違反CFDA的GMP：（1）實驗室數據可靠性問題：a.雙光束紫外分光光度計工作站無權限設置，可修改電腦系統時間，無審計追蹤功能，使用日志無備份、無歷史記錄；b.編造、修改批檢驗記錄。滴眼液中間體同一批次產品出現多個檢驗記錄；批次檢驗記錄查無實際生產記錄；多個批次檢驗記錄的創建時間間隔極短，檢驗時間有重疊；c.涉嫌實驗數據造假。滴眼液中間產品含量測定項目中，對照品圖譜的7個色譜峰保留時間、理論板數完全一致；（2）生產管理問題：a.涉嫌批生產記錄造假。液體車間 D 生產線，共生產諾氟沙星滴眼液1 批、酞丁胺滴眼液2 批、色甘酸鈉滴眼液5 批，其中多個批次的生產工序時間重疊，批生產記錄中相關設備與使用臺賬不符，原輔料配料/核料單與庫房領料單不符，崗位人員簽名與人員考勤記錄不符。b.涉嫌驗證數據造假。液體車間D 生產線培養基無菌模擬灌裝試驗與個別產品批生產記錄時間重疊，如培養基無菌模擬灌裝試驗再驗證報告中，灌裝機A 級層流塵埃粒子在線監測時間分別與珍珠明目滴眼液和硫酸新霉素滴眼液的灌裝時間重疊；（3）質量控制與質量保證問題：a.涉嫌擅自改變生產工藝；b.質量受權人和質量管理人員不能正確履行崗位職責。

中國新版GMP 實施以后，中國在滅菌藥品生產方面的硬件普遍提升，使用了包括隔離器（ISOLATORS）和無菌屏障系統（RABS）在內的無菌灌裝線。但是，由于無菌藥品放行檢驗無菌度僅憑有限取樣的高風險，在具備良好硬件設備的基礎上，還需要進行完善的工藝驗證（包括培養基灌裝模擬）和微生物監測控制，只有硬件和軟件的緊密結合，才能充分保證無菌藥品的無菌度。因此無菌藥品的生產要求采取“基于科學”（先進的工藝設備和和科學的工藝）和“基于風險”（工藝驗證和微生物控制均需要依據風險評價）的現代質量管理的方式來保證產品的安全有效和質量穩定。目前包括美國FDA-cGMP、EU-GMP、中國GMP、WHOGMP、PIC/S-GMP、ICH 在內的各個國家和藥品國際組織均要求在無菌藥品生產中實施嚴格的“基于科學、基于風險”的質量管理方式。

近代以降，中國社會對于儒家思想的態度經歷了翻天覆地的變化，而關于孔孟等儒家之“武”卻始終未引發足夠的重視。郭沫若《十批判書》說孔子“是文士，關于軍事也沒有學過”[13](P93)，馮友蘭在《儒家論兵》中也說到：“有些人看見這個題目，也許就要呵呵大笑。他們心里想儒家是講仁義禮樂底人，怎么也能談兵？”[14](P597)近幾十年來的當代中國文化，對于體育、軍事、身體素質、實踐能力的重視也仍遠遠不夠。即便《論語》《孟子》中已經足夠明確地表達了孔孟的“武德”觀念，也已被我們的闡釋傳統和大眾文化過濾掉，而常常將古圣先賢想象為“十指不沾陽春水”以及袖手清談的“道德花瓶”。

對產品質量有影響的因素

目前有眾多藥企，生產許多的無菌藥品。也有不少藥企，在美歐等高端市場注冊上市無菌藥品；在美歐高端市場，藥品不良反應的監管度和關注度更高更嚴格。因此，提升高風險的無菌藥品的質量保證，可以保證病人用藥安全。無菌藥品進入市場，需要的不僅僅是成本優勢，更需要可靠和恒穩的無菌質量保證、無菌藥品工藝驗證和微生物控制的培訓解讀，如何理解和實施“基于科學、基于風險”的藥品質量管理原則。

質量風險管理是一種用于產品質量風險評估、控制、交流與審核的質量管理綜合行為。國外一些制藥企業率先將其應用到藥品生產中。美、歐等國的藥品監管機構相繼出臺藥品風險管理指南。我國推出的GMP 修訂版，也將風險管理的理念融入到藥品的GMP管理中。

質量風險管理的目的是為了使風險降低至可接受水平，它是通過不斷的“認識—實踐—總結”的循環過程持續地改進生產流程，以此達到減少甚至最終消除產品質量隱患的目的。歐盟定義的藥品風險管理體系是指一套藥物警戒機制和干預措施，用于證實、標記、阻止或使藥品的相關風險最小化，并評估這些干預措施的有效性。

產品質量管理理念

美國食品藥品監督管理局（FDA）曾指出：在藥品的生產管理領域，它已經落后于食品工業。目前國際上采用了GMP、衛生管理規范（GHP）和危害分析和關鍵控制點（HACCP）等措施來保證食品質量。而在我國，對于大多數制藥企業來說，風險管理尚屬發展階段。

藥品的生產是一項系統工程，其風險控制涉及的范圍廣，諸如產品的開發設計、生產所用的物料、公用設施設備、生產制造工藝、質量管理與控制過程、人員等。不同廠家即使生產同一品種，由于硬件及管理等方面存在差異，影響產品質量的風險因素也會有很大差別，不管

如何，進行質量風險評估均需從生產的整個環節進行分析，通過全面考慮篩選出關鍵因素。

針對藥品質量進行風險分析、控制的方法有很多種，目前用到的有：危害分析和關鍵控制點（HACCP）、初始危害因素分析（PHA）、失敗模式影響因素分析（FMEA）、危害與可操作性研究（HAZOP）、失敗因素的樹形圖分析（FTA）等多種。

HACCP風險控制方法的實施方式如下：列出注射劑從開始投料生產到產品最終放行全過程的每一步所有可能發生的危害。即對物料、生產過程、公用設施及生產設備等一切可能影響產品質量的環節及因素進行分析，將所有找到的危害列成一張清單，之后，根據這些危害的嚴重性和可能發生的概率決定哪些危害需要列入風險評估計劃當中。

在注射劑的配制過程中，常用的關鍵控制限度包括溫度、壓力、時間、pH、設備運行參數等。關鍵控制限度的設定要基于科學論斷和歷史數據。通過進一步完善質量監控體系，對生產的全過程進行監控。對監控過程中發現的關鍵控制點的運行狀態發生偏離時及時采取糾偏措施。要正確實施糾偏，必須有預先的糾偏預案。

實施FMEA的質量風險控制管理步驟如下：（1）建立技術團隊。建立高素質的技術團隊，負責風險管理工作；（2）提出的可能存在的質量影響因素。通過收集已知的、曾經存在過的質量信息或通過技術團隊集思廣益提出的可能存在的質量影響因素來實行。如：所出現的不符合質量標準的產品；生產過程中不符合已有質量標準的中間產品；設備運行過程出現的不正常事件；軟件管理出現的問題。也可將新近出現的因素隨時加入到上述風險管理的影響因素中；（3）對風險因素進行評分。風險級別排序值（RiskPriority Number，RPN：S×P×D），對確立的風險因素按照其嚴重性（S）、出現的可能性（P）及可監測性（D）進行評分；（4）風險的控制措施。當RPN 超過規定大小，則需采取風險控制措施。措施實施的優先級別依照RPN 的大小來決定，RPN 越高，越需優先采取控制措施；（5）風險控制措施實施一段時間后，應重新評價風險因素對產品質量的綜合影響力（殘余影響力），即采取控制措施后的RPN大小；（6）風險控制措施實施一段時間后，應重新評價風險因素對產品質量的殘余影響力，即采取控制措施后的RPN 大小。評估上述殘余影響力是否可接受。

注射劑可能涉及到的風險因素：對注射劑進行質量風險控制管理，無論是采用HACCP法還是FMEA法，實施過程中需考慮的風險因素有很多方面。風險因素：生產環境是否定期監控；凈化空調系統是否處于良性運作狀態；各類空間潔凈指標（塵埃粒子、浮游菌或沉降菌）是否處于安全范圍內；生產過程，潔凈指標動態監控的執行情況及監測結果。潔凈生產區域清潔與消毒；生產現場的清潔與消毒；生產設備的清潔與消毒；工藝制水系統的清潔與消毒；直接接觸藥品的內包裝材料（輸液瓶、膠塞等）清洗是否達到規定的潔凈度。上述各項清潔消毒措施實施后，要確認在下次生產時，各項清潔消毒措施是否在有效期內。

設備方面的風險因素包括：（1）設備的定期維護和校驗；是否定期再驗證；關鍵生產設備是否保證在使用時校驗和再驗證的有效期內；（2）設備是否存在設計不合理的地方；發現缺陷是否及時改進；（3）設備是否處于功能完好狀態，有無存在臨時性功能故障影響正常生產繼而危及產品質量的情形；（4）公用設施的完整性。如：凈化空調系統；工藝用水系統（貯罐、管道、包括水過濾設備及空氣呼吸口的定期清洗、消毒，濾器完整性檢測）；壓縮空氣系統；保護性氮氣供應系統；純蒸汽發生器等；（5）產品最終滅菌系統：輸液滅菌柜的功能完好性及滅菌性能的穩定性。

人員因素產生的風險包括：（1）員工的差錯。技能或經驗缺乏所致差錯；違反操作規程所致差錯；對生產過程本身的認識存在誤解所致的人為差錯；（2）培訓的實施情況。員工是否經上崗前的培訓，完全懂得崗位操作；員工的操作是否規范，有無因操作失誤而給產品質量帶來風險的可能性存在（如混藥，或未滅菌品混入已滅菌品中等，設置滅菌參數出錯或更改滅菌條件等人為失誤）；進入車間潔凈區是否按要求洗手、更衣、消毒等。

原輔料及包裝材料存在的風險包括：（1）輔料的生物指標符合性（微生物限度、熱原或細菌內毒素）。包括投產所用的注射用水的化學及生物學指標的符合性；（2）產品包裝的完整性。有無因包裝破損使得產品遭受外界污染的現象。如包裝自身的原因，生產環節有無影響產品包裝完整性的因素（如設備運行過程給包裝造成損壞等）。

生產過程中可能存在的風險包括：（1）洗瓶機洗瓶效果。毛刷的對正性；洗瓶機的沖水壓力；堿液的濃度和壓力；（2）洗瓶機洗瓶效果。精洗機的沖水壓力(純化水及注射用水)、水柱的對正性；（3）灌裝機的清洗效果。純蒸汽的滅菌效果；灌裝各部件的放置時間；（4）瓶塞的清洗效果。瓶塞的潔凈度（可見異物）、生物負荷；（5）保護性氣體（高純氮）。氣體純度、壓力、塵埃粒子及微生物指標的符合性；（6）軋蓋機的軋蓋效果。軋蓋力的大小能否保證包裝的完好性（軋蓋力是否適中，能保證軋蓋的松緊度達到理想狀態，但又不影響外觀，不對軋蓋后的輸液瓶口的完好性造成影響）；（7）輸液滅菌柜滅菌效果。產品的裝載形式、滅菌時的工作壓力、滅菌溫度及時間（F0 值）、滅菌前藥液的生物負荷；（8）滅菌前后產品的隔離。產品滅菌前后的標記、有效的隔離措施；（9）配制罐、高位槽及藥液輸送管路等。在線清洗所用的清洗液溫度、壓力、清洗時間及在線滅菌的溫度、蒸汽壓力、滅菌時間；（10）灌裝間百級區。浮游微生物數量、懸浮粒子數。

無菌生產中最基本的關鍵要素：（1）GMP 對無菌藥品生產的基本要求；（2）與無菌生產相關活動的HVAC系統；（3）不同的滅菌方法的選擇；（4）無菌生產和控制過程中的質量保證。

對無菌產品的GMP要求：（1）在潔凈區內生產；（2）通過緩沖間進入的人流、物流；（3）操作隔離區：內包裝材料的準備、產品制備、灌裝；（4）潔凈級別；（5）過濾過的空氣。

無菌生產的環境衛生：（1）潔凈區：頻率、SOP；（2）消毒劑：定期更換、監測微生物污染、稀釋、儲存和加滿；（3）熏蒸監測：微生物和微粒。

質量保證（QA）體系貫穿于藥品質量形成的全過程，是確保企業科學、規范的管理所有影響藥品質量的活動，進而生產出安全、有效藥品的核心保障。藥品GMP是質量保證體系的重要組成部分，通過對企業生產和質量管理等活動實施規范化管理，使企業能可靠、持續的生產出符合要求的藥品。

質量控制（QC）是藥品GMP有效實施的關鍵部分，主要以取樣、質量標準及檢驗等內容為主，同時涵括了組織機構、文件系統和產品批準放行等內容。作為質量控制活動的主要載體，檢驗實驗室通過規范的取樣、科學的標準、明確的檢驗結果，為質量控制的決策制定提供有力、直觀的支撐，是質量控制活動的核心。因此，檢驗實驗室管理水平是企業實施藥品GMP，建立有效質量保證體系，及時發現潛在質量問題，阻止不合格藥品流入市場，保證藥品安全有效的關鍵因素。

QC檢驗實驗室檢查要求和方法。美國FDA規定：藥企檢驗實驗室至少每兩年接受一次專門的、綜合性的cGMP檢查。為確保實驗室檢查的效果，美國FDA會組織具備專業知識和豐富經驗的藥檢專家實施現場檢查。檢查組對實驗室原始數據及實驗規程、方法和設備（包括其維護和校準）以及方法驗證數據進行考察，從而對實驗室的運行情況、工作人員的技術能力和實驗室全面質量控制的過程做出綜合評價。檢查組還關注標準操作規程是否全面、恰當，是否符合檢驗項目的要求，實驗操作是否符合規程。此外，檢查組還檢查色譜和光譜數據以考察產品雜質的控制情況；檢查不成熟的實驗技術以及儀器缺乏校準的情況；檢查不合格產品批次、重新檢驗的批次、退貨批次、返工批次、不合格但又被放行的批次的相關檢驗情況。

實驗室檢查的重點。美國FDA制定了專業性和針對性強的檢查內容，包括：不合格的檢驗結果、不合格產品、復驗、重新取樣、分析結果的平均值計算、混合取樣及檢驗、微生物檢查、實驗室原始記錄及相關文件、實驗室的標準溶液、方法驗證、儀器與設備、原料分析、中間實驗（生產過程中半成品的檢驗）、穩定性試驗、生成實驗數據的計算機系統、實驗室管理等。

計量認證和實驗室認可的基本目的均為規范實驗室的管理，保證實驗室檢驗能力及檢測結果的客觀公正性，確保出具的數據真實、準確、可靠。二者實施的主要依據均為《檢測和校準實驗室能力認可準則》（ISO/IEC 17025），在確保建立完善質量體系的前提下，強調以科學的組織形式，明確程序及執行過程的規范化和標準化，并確保檢驗資源的合理配置和供應，實現管理和技術上的統一。

藥品檢驗所實施計量認證和實驗室認可，有利于建立完善的質量管理體系，將質量目標分解到各個層級和個人；明確和細化了各級人員的職責和權限，促進了檢驗和管理工作規范化、程序化；確保了實驗室具備良好的工作環境，配置與所開展的檢驗項目相適應的儀器設備，并加強對儀器設備管理等；有利于檢驗機構全體人員切實轉變觀念，增強質量意識，自覺執行文件，不斷提高綜合素質；有利于促進檢驗工作的持續改進和不斷完善，使質量管理活動進入良性循環，有效的規范管理。

環境

無菌藥品生產企業，在生產車間核心區域監測到微生物污染物，說明藥品無菌生產過程存在微生物污染的安全隱患。為避免人源性微生物污染帶入藥品生產車間，各國《藥品生產質量管理規范》(Good Manufacturing Practice,GMP)均要求從事藥品生產的人員必須經過培訓，嚴格按照無菌操作進行更衣、清潔和消毒工作。