141例慢性乙型肝炎肝組織病理與臨床相關(guān)性分析

舒然+邊莉

【摘要】目的：例慢性乙型肝炎患者進(jìn)行肝臟活檢穿刺，并做相關(guān)病理HE染色，特殊染色、對(duì)其血清學(xué)指標(biāo)、實(shí)時(shí)組織彈性成像（RTE）指標(biāo)和臨床有關(guān)資料進(jìn)行研究分析。結(jié)果：（1）不同ALT組與肝臟炎癥分級(jí)、纖維化分期比較，P值均 < 0.001，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可認(rèn)為隨著 ALT 的逐漸升高，肝臟炎癥分級(jí)和纖維化分期也隨之升高；（2）不同GLB組與肝臟炎癥分級(jí)、纖維化分期比較，P值均 < 0.001，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可認(rèn)為隨著GLB的逐漸升高，肝臟炎癥分級(jí)和纖維化分期也隨之升高；（3）不同HBV DNA定量組與肝臟炎癥分級(jí)，纖維化分期比較，P值均﹥0.05，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可認(rèn)為HBVDNA水平與肝臟病理炎癥分級(jí)和纖維化分期均沒有關(guān)系；（4）不同纖維化組與實(shí)時(shí)組織彈性成像結(jié)果比較，P值<0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可認(rèn)為kappa值隨著纖維化程度加重而逐步升高。結(jié)論：慢性乙型肝炎的炎癥分級(jí)和纖維化分期在臨床診斷和病理診斷中存在一定差異，提示對(duì)無禁忌癥患者進(jìn)行肝穿活檢有助于肝臟疾病的診斷治療和預(yù)后評(píng)估。

【關(guān)鍵詞】慢性乙型肝炎；實(shí)時(shí)組織彈性成像；肝臟炎癥分級(jí)；肝臟纖維化分期

[Abstract] Objective：To analyze the correlation between the clinical results and the pathological results of chronic hepatitis B.Methods：The liver biopsy was performed on 141 patients who have diagnosed as chronic hepatitis B. The results of the hematoxylin-eosin staining（HE） ， the specific staining， the blood tests， the real-time tissue elastography （RTE） and the clinical results were analyzed.Results：（1） The liver inflammation grading and fibrosis stage increased as the level of ALT rose （P< 0.001）， （2） The liver inflammation grading and fibrosis stage increased as the level of GLB rose （P< 0.001）， （3） The results of HBV DNA quantification had no significant relationship with the liver inflammation grading and fibrosis stage （P> 0.05）， （4） There was significant significant difference （P< 0.001） between different fibrosis group on RTE， the KAPPA value increased with the aggravation of liver fibrosis.Conclusion：There were some differences on the liver inflammation grading and fibrosis stage between the clinical results and the pathological results of chronic hepatitis B. The liver biopsy may be helpful on diagnosis and prognosis of the liver diseases.

[Key words] chronic hepatitis B； real-time tissue elastography； liver inflammation grading； liver fibrosis stage

【中圖分類號(hào)】R656.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2095-6851（2017）07-00-01

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是我國常見的一種傳染病，由于起病隱匿，臨床表現(xiàn)常常與肝組織病理變化不一致，容易造成患者未能得到及時(shí)治療而延誤病情。因此明確肝組織的病理變化情況，掌握臨床的相關(guān)檢查結(jié)果，對(duì)慢性乙型肝炎病情階段的評(píng)估具有重要意義，現(xiàn)對(duì)昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2015年1月至2016年12月141例慢性乙型肝炎患者的肝組織病理活檢與臨床生化ALT，GLB，HBV DNA檢測指標(biāo)及肝硬度掃描檢測結(jié)果進(jìn)行相關(guān)性分析，報(bào)告如下。

1.對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 慢性乙型肝炎患者141 例，其中男性72例，女性69例，年齡14～76歲，平均年齡（35.5±5.2）歲。慢性乙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。納入標(biāo)準(zhǔn)：慢性乙型肝炎病毒感染-乙肝表面抗原（HBsAg）和（或）乙肝病毒載量（HBVDNA）陽性持續(xù)超過半年以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并甲、丙、戊型肝炎或HIV感染；自身免疫性肝炎、代謝性肝病或脂肪性肝病。所有患者均經(jīng)過臨床和病理診斷。

1.2 檢測指標(biāo)及方法

1.2.1 血生化指標(biāo) 血清丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（ALT）、球蛋白（GLB）、ALT和GLB均由我院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科采用雅培i2000SR型全自動(dòng)生化分析儀檢測，ALT正常值上限為40IU/L，GLB參考值為30-35g/L。

1.2.2 血清HBV DNA 檢測 HBV DNA 采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測，由我院檢驗(yàn)科采用雅培i2000SR檢測，DNA擴(kuò)增由我院檢驗(yàn)科采用博奧生物恒溫?cái)U(kuò)增微流控分析儀RTisochip檢測，HBV DNA參考值<100IU/ML。

1.2.3 肝臟組織病理學(xué)檢查由臨床醫(yī)生經(jīng)B超引導(dǎo)下經(jīng)皮用16號(hào)肝活檢針穿刺獲取2-3條肝組織，長度1.0-2.0cm，肝組織標(biāo)本放置于10%中性福爾馬林緩沖溶液中固定，常規(guī)HE流程包埋，切片、HE染色；特殊染色包括VG染色，MASSON染色、網(wǎng)狀纖維染色、剛果紅染色，染色操作均按照福州邁新試劑盒說明書。由我院病理科2名主治以上醫(yī)生閱片，顯微鏡觀察，肝組織纖維化及炎癥活動(dòng)度計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)均按半定量計(jì)算，依據(jù)《病毒性肝炎防治方案》[2]，將炎癥活動(dòng)度分為G0，G1、G2、G3、G4級(jí)，將纖維化分為S0，S1、S2、S3、S4期。

1.2.4 肝硬度掃描檢查 采用法國愛科森FibroScan（肝臟瞬時(shí)彈性纖維成像）肝纖維化掃描儀進(jìn)行檢查，正常范圍在1.5～7.2KPa。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理分析，計(jì)數(shù)資料比較用 檢驗(yàn)，計(jì)量資料用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 不同ALT組與肝臟炎癥分級(jí)、纖維化分期之間的關(guān)系見表1。141例慢性乙型肝炎患者，隨著ALT的水平逐漸升高，肝臟炎癥分級(jí)及纖維化分期也隨之升高。其中，ALT≤1ULN組炎癥分級(jí)G1占30.14%，G2占57.53%； 1ULN

2.2 不同GLB組與肝臟炎癥分級(jí)、纖維化分期之間的關(guān)系見表2。141例慢性乙型肝炎患者中，隨著GLB升高，G（3+4））級(jí)出現(xiàn)相應(yīng)升高，相應(yīng)患者分別占10.14%，14.63%和51.61%，3組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值<0.001）；S分期隨著GLB升高也有加重趨勢，表現(xiàn)為S（3+4）期的患者分別占4.35%、4.88%和58.06%，3組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值<0.001）。

2.3 不同HBVDNA組水平與肝臟病理炎癥分級(jí)和纖維化分期的相關(guān)性見表3。141例慢性乙型肝炎患者，將病毒載量按<103、103～105、>105分為3組進(jìn)行比較。由結(jié)果可見，3組中HBVDNA水平與肝臟病理炎癥分級(jí)和纖維化分期相關(guān)性比較，由于炎癥分期和纖維化分期是等級(jí)資料，所以采用spearman相關(guān)分析。P值均﹥0.05，（r炎癥=-0.105；r纖維化=-0.011）差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可認(rèn)為HBVDNA水平與肝臟病理炎癥分級(jí)和纖維化分期均沒有關(guān)系。

2.4 不同慢性乙型肝炎患者纖維化分組的kappa結(jié)果比較見表4。141例慢性乙型肝炎患者中，多組計(jì)量資料比較，采用方差分析，P值<0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可認(rèn)為慢性乙型肝炎患者不同纖維化分組的kappa值不同；且用q檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較，Kappa值隨S0、S1、S2、S（3+4）纖維化程度加劇而增加，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.討論

據(jù)統(tǒng)計(jì)我國現(xiàn)在有9000萬乙型肝炎病毒（HBV）的感染者和患者，約占全球的1/3，是我國一項(xiàng)重大的公共衛(wèi)生問題。但大多數(shù)感染者在初期沒有典型癥狀，甚至肝功能檢測結(jié)果正常，這類被認(rèn)為是處于免疫耐受期的患者通常只是門診隨訪，沒有進(jìn)行抗病毒治療，從而延誤了治療的關(guān)鍵時(shí)期。

HBV DNA 感染肝細(xì)胞所發(fā)生的炎癥壞死使血清中的酶迅速上升，所以ALT是反映肝臟炎癥情況最敏感的血清學(xué)標(biāo)志物[3]，目前國內(nèi)國外的防治指南將ALT是否達(dá)到2ULN 或組織學(xué)炎癥≥G2作為是否進(jìn)行抗病毒治療的臨界值[4]。本研究結(jié)果顯示ALT與炎癥分級(jí)和纖維化分期呈正相關(guān)性，當(dāng)ALT≤2ULN時(shí)，纖維化分期多集中在S0-S1期，而炎癥分級(jí)G2級(jí)的患者占60.87%明顯多于G1級(jí)占26.09%的患者，提示判斷肝組織的炎癥程度ALT有良好的特異性，但在ALT≤1ULN的情況下仍然有占57.53%的患者在G2級(jí)，說明ALT的敏感性不足，對(duì)于病程短的患者若無特殊情況應(yīng)行肝穿活檢，及時(shí)抗病毒治療以免延誤病情，這與陳恩強(qiáng)等文獻(xiàn)報(bào)道一致[5]。

GLB大部分在肝細(xì)胞外合成，反映了人體的免疫力，本研究結(jié)果顯示隨著GLB升高，G（3+4））級(jí)出現(xiàn)相應(yīng)升高，相應(yīng)患者分別占10.14%，14.63%和51.61%；S分期隨著GLB升高也有加重趨勢，表現(xiàn)為S（3+4）期的患者分別占4.35%、4.88%和58.06%，但在G2級(jí)GLB>35g/L時(shí)，患者所占比例卻只有25.81%，提示GLB反應(yīng)肝損傷不全面，需要結(jié)合其他生化指標(biāo)和相關(guān)檢查做出判斷。本研究中HBV DNA 與肝臟炎癥和纖維化程度都沒有相關(guān)性，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[6-8]，血清中的HBV DNA含量可以反應(yīng)病毒的復(fù)制情況，從一定程度上反應(yīng)病人的免疫狀況，G2級(jí)患者的病毒復(fù)制載量較G（3+4）級(jí)患者的病毒復(fù)制載量有加重趨勢，但不能反應(yīng)炎癥的加重趨勢和纖維化程度，所以不能僅憑HBV DNA的水平來判斷炎癥是否活動(dòng)及其程度，因?yàn)樵诼愿窝椎拿庖吣褪芷冢渭?xì)胞破壞少雖然病毒載量高但炎癥程度低，但在免疫清除期，肝細(xì)胞反復(fù)感染破壞，雖然病毒載量低，但炎癥進(jìn)程快，纖維化程度重[9-10]。本研究結(jié)果還提示，141例慢性乙型肝炎患者中，實(shí)時(shí)組織彈性成像（RTE）的指標(biāo)在慢性乙型肝炎患者不同纖維化分組的kappa值不同； Kappa值隨S0、S1、S2、S（3+4）纖維化程度加劇而呈階梯式增加，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。

通過本次研究結(jié)果說明：組織學(xué)炎癥≥G2的慢性乙肝患者有可能GLB超出正常水平但ALT還未達(dá)到2ULN，也有可能病毒復(fù)制載量高但炎癥活動(dòng)度低，提示慢性乙型肝炎的炎癥分級(jí)和纖維化分期在病理診斷和臨床診斷中存在一定差異，對(duì)無禁忌癥的患者進(jìn)行肝穿活檢有助于肝臟疾病的診斷和抗病毒治療，對(duì)預(yù)后評(píng)估和療效也有一定幫助，從而提高患者的生活質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)

[1]王貴強(qiáng)，王福生，成軍，任紅，莊輝，孫劍，李蘭娟，李杰，孟慶華，趙景民，段鐘平，侯金林，賈繼東，唐紅，盛吉芳，彭劼，魯鳳民，謝青，魏來.慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）[J].臨床肝膽病雜志，2015，（12）：1941-1960.

[2].病毒性肝炎防治方案[J].中華傳染病雜志，2001，（01）：55-61.

[3].Kim WR，F(xiàn)lamm SL，Di Bisceglie AM，et al.Serum activity of alanine aminotransferase（ALT） as an indicator of health and disease.Hepatology，2008，47（4）：1363-1370.

[4]陳立宇，王娟，王威亞，唐紅，馮萍.301例慢性乙型肝炎病毒感染者血清學(xué)指標(biāo)與肝臟組織病理的相關(guān)性分析[J].四川大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2015，（04）：641-644.

[5]陳恩強(qiáng)，何伶俐，王麗春，雷秉鈞，白浪，劉聰，雷學(xué)忠，唐紅.丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶低于2倍正常值的慢性乙肝患者肝組織學(xué)的改變[J].世界華人消化雜志，2008，（22）：2476-2481.

[6]何忠華. 血清HBV-DNA定量測定與慢性乙型肝炎的臨床關(guān)系[J]. 江蘇大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2005，（03）：254-255.

[7]范英華. 慢性乙型肝炎及肝硬化患者血清HBVPreS1-Ag、HBV-DNA、HBeAg之間的關(guān)系分析[J]. 當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2011，（29）：16-18.

[8]王遠(yuǎn)馳，黃金偉. 慢性乙型肝炎患者血清HBV-DNA病毒載量與血清肝纖維化指標(biāo)變化[J]. 放射免疫學(xué)雜志，2009，（03）：222-224.

[9]郭梅梅，鄒群招，楊榮萍，邰艷紅，任宏宇. 125例慢性乙肝肝穿活檢病理組織特征和HBV DNA水平變化[J]. 臨床消化病雜志，2013，（03）：171-173.

[10]陳念，柯柳，蔣忠勝，溫小鳳，蘇明華.HBeAg陰性的慢性HBV感染者HBVDNA與肝組織病理的關(guān)系[J].臨床肝膽病雜志，2013，（06）：438-440.

[11]徐秀琴，陳云翔，余文，王玉濤. 瞬時(shí)彈性成像對(duì)慢性肝病肝纖維化的診斷價(jià)值[J]. 肝臟，2016，（11）：937-940.