肺癌早期診斷思路

李洪

【摘要】目的：探討肺癌早期診斷思路。方法：分析目前肺癌的高危因素、疑似肺癌的診斷、肺癌的診斷及檢查及肺癌早期診斷的一些特殊問題等。結果：早期疑似肺癌患者的診斷及檢查在臨床上可做到簡便而且準確率很高。結論：早期肺癌的診斷在臨床上具備可操作性及現實性。

[Abstract] Objective：To investigate the early diagnosis of lung cancer.Methods： to analyze the risk factors of lung cancer， suspected diagnosis of lung cancer， the diagnosis of lung cancer and some special problems such as examination and early diagnosis of lung cancer.Results： the suspected patients with lung cancer early diagnosis and examination in clinical can do is simple and high accuracy.Conclusion： early diagnosis of lung cancer in clinic have operability and feasibility.

【中圖分類號】R734.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-6851（2017）07-0-01

我國原發性支氣管肺癌（以下簡稱肺癌）的發病率（54/10萬）和病死率（46/10萬）高居所有惡性腫瘤首位，并仍在逐年上升，嚴重危害國民健康¨J。影響肺癌預后的最主要因素是分期，原位癌治愈率接近100%，I期肺癌患者的5年生存率達60%～90%，11Ib和Ⅳ期患者的5年生存率僅5%～20%。然而，約75%～85%的肺癌患者在診斷時已屬晚期，失去手術徹底切除機會。在肺癌發生發展的早期階段就能及早發現并正確診斷，是降低肺癌病死率的有效方法。中華醫學會呼吸病學分會肺癌學組和中國肺癌防治聯盟于2014年3月聯合發表了國內首部《原發性支氣管肺癌早期診斷中國專家共識》（以下簡稱《共識》）心]。本文試結合《共識》，談談肺癌早期診斷的臨床方法和思路。

一、肺癌的高危因素

高危病史吸煙是最重要的肺癌致病因素，男性肺癌90%與吸煙有關。在詢問吸煙史時，不僅應仔細詢問初始吸煙年齡、每天平均和最大吸煙量、戒煙時間，在女性還應特別注意被動吸煙史。肺癌發生的環境因素包括室外城市工業、取暖及汽車尾氣導致的細微粒空氣污染，室內局部空氣污染如煙草煙霧、室內用生活燃料、煤煙、烹調油煙、家庭裝修、放射性氡污染等。有毒有害物質的職業暴露史增加肺癌發病風險，如石棉纖維，有機和無機粉塵，砷、鉻、鎳、鎘、鈹、二氧化硅、柴油和汽油廢氣、煤焦油、放射性物質和放射線。在病史詢問中，要著重詢問有無礦業生產加工、陶瓷玻璃工業、冶金、化工、煙草等高危職業史，相關物質的接觸時間、起止年月、暴露量、防護措施，與呼吸道癥狀和/或肺部占位病變的時間關系。既往慢性肺部疾病和腫瘤病史增加了肺癌發病風險，如慢性阻塞性肺疾病、彌漫性間質性肺病、陳舊性肺結核；既往罹患肺癌、淋巴瘤、頭頸部+通信作者：馬利軍，E-mail：malijun0401@163.com腫瘤、吸煙相關癌癥（如食管癌）或因腫瘤接受胸部放射治療、烷化劑治療的患者發生新的原發癌的風險增加。一級親屬中肺癌及其他惡性腫瘤家族史增加了肺癌的發生風險。以上高危因素可作為肺癌篩查的依據，也是臨床上判斷異常影像學改變（如孤立性肺結節）的重要參考。

臨床表現早期肺癌大多無癥狀和體征，但可有持續性刺激性干咳，痰中帶血或咯血，腫瘤異位內分泌綜合征，類癌綜合征，皮下結節等。對不明原因的上述癥狀和體征應結合病史分析，進行胸部影像學及有關檢查。

肺癌篩查低劑量螺旋CT（LDCT）篩查模式的有效性明顯優于傳統的“胸片+痰細胞學”篩查模式，與普通cT相比提供的診斷信息相仿，且兼顧了降低輻射劑量和控制成本的要求。美國癌癥學會據此推薦對下列人員每年進行LDCT篩查：55-74歲的現吸煙者，吸煙指數達到或超過30年包且戒煙時間不超過15年的既往吸煙者；對伴有嚴重的基礎疾病、胸背部有金屬植入物或設備、需要長期家庭氧療者，應由醫師評價LDCT篩查的風險和必要性，并履行充分告知義務后決定是否篩查口J。我國《共識》指出肺癌篩查的指征（各單位可根據臨床實踐調整）：年齡55～80歲，吸煙指數I>400年支（或20包年），高危職業接觸史，有惡性腫瘤病史或肺癌家族史，有慢阻肺、彌漫性肺纖維化和肺結核病史皿J。LDCT篩查最常見的發現是孤立性肺結節，需全面評估，制定規范合理的后續診治和隨訪計劃。

二、疑診肺癌的進一步確診

絕大多數肺癌患者可能由于出現癥狀進行影像學檢查，或健康體檢，或影像學篩查，或偶然痰中檢出癌細胞，從而發現肺癌早期診斷的線索。對早期診斷線索，應進一步判斷肺癌的可能性。

腫瘤標志物檢查腫瘤抗原、多糖、蛋白、酶類在血清、肺泡灌洗液中水平升高，常用作肺癌早期診萬方數據斷的標記物。聯合應用多種腫瘤標志物，可提高對肺癌的早期診斷價值，結合病史和CT表現可初步判斷肺癌的組織學類型。

1.癌胚抗原（CEA）

肺癌血清總陽性率約在30%～70%，腺癌陽性率最高。癌性胸腔積液時胸腔積液CEA與血清CEA水平均可升高，且其比值常大于1，可作為定性參考。

2.多糖類腫瘤標志物

多種肺癌中血清CAl25、CA242、CAl53、CAl99等糖類抗原水平均可升高。

3.神經特異性烯醇化酶（NSE）

對小細胞肺癌敏感性約40%一50%，特異性70%～90%，主要用于小細胞肺癌的診斷和治療反應的監測。部分非小細胞肺癌患者血清NSE水平也可升高。

4.胃泌素釋放肽前體（pro.GRP）

作為小細胞肺癌診斷和鑒別診斷的標志物，敏感性和特異性約為90%。

5.細胞角蛋白片段19（cyfra21.1）

敏感性和特異性以鱗癌最高，可用于肺鱗癌的診斷、判斷療效及預后，監測復發。

6.鱗狀細胞癌抗原（SCC—Ag）

對肺鱗狀細胞癌療效監測和預后判斷有一定價值，但肺鱗癌早期SCC·Ag水平較低，敏感度不足，作為早期診斷標志物意義相對有限。

7.腫瘤特異性生長因子（TSGF）

在肺癌早期新生血管形成時即可釋放入血，陽性率和特異性接近80%。

三、常規影像學檢查

1.胸部X線

胸片發現的早期肺癌表現為局限性小斑片陰影、孤立結節、孤立腫塊、肺門腫塊、縱隔增寬、肺部空洞、支氣管局限性狹窄阻塞、腔內占位等，也可有繼發改變如阻塞性肺氣腫、阻塞性肺炎、肺不張、胸腔積液等。有時可見分葉、毛刺、胸膜凹陷征、“反S征”、“兔耳征”等較特異的征象。高危人群出現呼吸道癥狀，而胸片檢查陰性，應進行胸部CT檢查。

2.胸部CT

常用檢查技術包括標準劑量CT（SDCT）、CT增強掃描、CT肺動脈造影（CTPA）、支氣管動脈造影、多排CT（MSCT）及圖像后處理技術等。cT上肺癌原發灶常表現為單發或多發結節、腫塊、空洞、片狀陰影、磨玻璃樣陰影、磨玻璃樣結節、支氣管壁狹窄阻塞，繼發和轉移改變如阻塞性肺氣腫、阻塞性肺炎、肺不張、癌性淋巴管炎、胸膜結節、胸腔積液、縱隔淋巴結腫大、骨質破壞（肋骨、胸骨、脊柱、肩胛骨）、肺動脈栓塞、皮下結節、肝內病灶。內科急危重癥雜志2014年第20卷第5期不規則分葉、毛刺征、胸膜凹陷征、空泡、異常血管供血和偏心性鈣化等特點是惡性結節的征象。增強CT上，肺癌原發灶的強化值多超過30Hu，而良性病灶多10mm對淋巴結轉移的診斷特異性較高。cT肺動脈造影（CTPA）有助于鑒別肺動脈瘤栓或血栓栓塞。

3.B型超聲

超聲對胸壁、胸膜和鄰近胸壁的肺內含液性病變有較高的分辨率，對胸腔積液的定量、定位，有助于胸腔穿刺，對靠近胸壁的肺內病灶可引導經皮穿刺活檢。

4.核磁共振（MRI）

在肺部疾病和肺結節診治的應用遠少于CT，在肺癌早期診斷中主要用于明確縱隔淋巴結形態和大小、特殊部位（肺尖、胸壁）占位的定位定性診斷。

功能影像學檢查正電子發射計算機斷層掃描（PET/CT）：PET/CT屬于代謝顯像，同時結合CT掃描，能同時從形態和代謝兩方面評估病灶。薈萃分析顯示，PET—CT區分惡性單發肺結節的敏感性為96.8%，特異性為77.8%，常見假陽性為炎性病變和活動性肺結核，常見假陰性為肺腺癌和磨玻璃性肺結節_4。。PET.CT的空間分辨率約為8—10mm，對直徑小于8mm的小結節定性價值有限。

PET·CT檢查通常需要2h以上，費時，費用昂貴，輻射劑量遠超過增強CT，且不能明確組織病理，目前不推薦作為早期肺癌的常規篩查或肺部結節的常規后續檢查。

美國胸科醫師學會（ACCP）2013版肺癌臨床指南中對疑似肺癌的肺部單發結節是否行PET/CT檢查的建議如下：

①低到中度惡性可能（5%一65%）、直徑超過8mm的實性結節，推薦行PET/CT檢查；

②高度惡性可能（>65%）、直徑>8mm的實性結節，不推薦PET/CT檢查用于定性，但可用于術前分期；

③直徑>8mm、呈明顯惡性生長趨勢的實性結節，推薦立即進行非外科肺活檢或胸腔鏡楔形切除手術，術前評估風險和禁忌證；

④直徑8mm的GGN，推薦3個月后復查肺CT，如病灶未明顯吸收，應繼續進行PET/CT、非外科肺活檢或外科手術。對患者拒絕有創性檢查或因一般情況差預計不耐受有創性檢查的肺部結節，PET/CT也不失為一種重要的輔助診斷方法。通常認為病灶最大攝取值（SUV）>3.5應考慮惡性病變。劉芳蕾等∞J萬方數據內科急危重癥雜志2014年第20卷第5期發現，一組惡性和良性肺結節的SUV分別為（10.2±5.3）與（6.2±4.90），SUV與病灶大小呈正相關，與腫瘤的分化程度呈負相關。

有創性檢查一些視覺成像的有創性檢查方法（如支氣管鏡、內科胸腔鏡）能提供直視圖像，為診斷提供了佐證。進行創傷性檢查之前，需對患者進行心肺功能評估，如動脈血氣分析、肺功能、心電圖、心臟超聲等，評估檢查的可行性，嚴格掌握適應證和禁忌證。患有慢性心、肺基礎疾病者需在相關疾病癥狀控制后再進行術前評估。

1.胸腔穿刺和胸膜活檢

當出現不明原因胸腔積液時，可進行胸腔穿刺，以進一步獲得細胞學診斷，明確肺癌分期，除外非腫瘤性胸腔積液，爭取手術機會。當多次胸腔穿刺胸腔積液檢查仍不能明確原因時，胸膜活檢可以提高陽性檢出率。

2.淺表腫物、淋巴結穿刺及活檢

肺內結節伴有體表腫物、淺表淋巴結腫大，多需進行穿刺或外科活檢，確定其病理類型，對分期有價值，結合免疫組織化學染色還能有助于判斷其組織來源。

3.支氣管鏡（電子纖維支氣管鏡，纖支鏡）檢查

支氣管鏡（電子纖維支氣管鏡，纖支鏡）檢查是肺癌診斷中最常用的有創性方法，也對確定病變范圍、明確手術指征與方式有一定幫助，對肺癌一些癥狀（如咯血）也有很好的治療價值。普通白光纖支鏡可在電視圖像輔助下進行活檢、刷檢、支氣管沖洗、肺段灌洗、經支氣管鏡肺活檢（TBLB）操作，加上特殊探頭設備可進行自熒光支氣管鏡、熒光共聚焦顯微內鏡、超聲支氣管鏡、電磁導航支氣管鏡活檢等檢查方法，確定病變部位，獲取細胞病理學和組織病理學檢測標本。早期肺癌的黏膜下小病灶難以在CT上顯示，可通過自熒光支氣管鏡實時定位局部黏膜的異常熒光分布區域，對該區域黏膜的活檢可增加病灶的活檢陽性率∞j。超聲支氣管鏡檢查：超聲支氣管鏡引導透壁淋巴結針吸活檢術（EBUS—TBNA）有助于明確縱隔淋巴結、大氣道管壁浸潤性病變和腔外占位性病變的性質，同時也為肺癌TNM分期的精確N分期提供有效幫助，敏感性、特異性分別為93%和100%"。。外周超聲支氣管鏡檢查可采用外周型超聲探頭觀察肺外周病變，并在支氣管超聲引導下行肺活檢術（EBUS.TBLB），較傳統TBLB技術定位更精確，尤其是對于外周肺小結節，可進一步提高活檢的陽性率。

4.內科胸腔鏡檢查

對于胸腔積液和胸膜病變能同時起到直視、留取細胞學和多點留取組織病理學標本的作用，診斷陽性率達95%，明顯優于胸腔穿刺和胸膜活檢。

5.經胸壁肺活檢（'rFLB）

在CT或超聲引導下的經胸壁細針穿刺肺活檢，可獲取肺組織進行病理檢查。

6.縱隔鏡檢查：作為確診肺癌和評估淋巴結分期的有效方法，是目前評價肺癌縱隔淋巴結是否存在轉移的金標準，可以彌補超聲支氣管鏡的不足。

7.外科手術肺活檢

該方法既是診斷也是治療。惡性結節可能性大，其他診斷方式難以定性，預計病灶可切除，且無手術禁證時，外科手術是非常重要的定性診斷方法。手術方式可選擇開胸肺活檢，肺外周病灶也可先進行電視胸腔鏡肺活檢（VATS）取材，快速病理初步明確組織病理類型后再選擇最佳手術方式。

四、細胞病理學和組織病理學檢查

1.痰細胞學檢查：是目前診斷肺癌簡單方便的無創傷性診斷方法之一，可用于肺癌早期診斷和疑似病例。連續3d留取清晨深咳后的痰液進行痰細胞學涂片檢查可獲得細胞學診斷。高質量的痰標本和標本優化處理是提高細胞學檢查陽性率的重要保證。痰液基細胞學檢測（LCT）和痰細胞學自動閱片系統（AQC）陽性率較常規痰細胞學有了較大提高，并已逐步用于臨床。

2.其他標本細胞學檢查：如支氣管鏡刷檢、支氣管灌洗液或支氣管肺泡灌洗液、胸腔積液、心包積液、淋巴結穿刺吸出物，均可用于細胞學檢查和液基細胞學檢查。

3.組織病理學檢查：有創方法獲取肺、胸膜、腫物、淋巴結活檢等組織標本后，應進行常規HE染色、免疫組織化學檢查以確定診斷，并對腫瘤類型進行定性。必要時還可進行化療藥物敏感性相關基因表達檢測，如ERCCl、微管蛋白相關基因，分別判斷鉑類和紫杉醇類敏感性。對肺腺癌，還可進行EG.FR、ALK等靶向藥物治療基因測定，為后續治療方案決策提供參考。

臨床診斷（病史、癥狀和血清腫瘤標志物）常常只是第一步，影像學、術中直視（如支氣管鏡發現腔內典型菜花樣新生物、胸腔鏡下胸膜多發結節、開胸手術中腫物廣泛浸潤不易切除）、細胞病理學和組織病理學診斷早期肺癌的可靠性逐步遞增。在診斷過程中，應盡力獲取組織標本，獲得最高級別的組織病理診斷依據。如因活檢取材的限制，活檢病理不能確定病理診斷時，臨床與病理科醫生應進行溝通，萬方數據通過免疫組織化學等方法進一步確定診斷，必要時重復病灶活檢或結合影像學選擇手術診治。如患者實際情況預計難以耐受活檢，也應積極進行細胞病理學檢查（如痰、胸腔積液）診斷。

五、肺癌早期診斷中的一些特殊問題

1.孤立性肺結節（SPN）

SPN的診斷和隨訪可參考中國抗癌協會肺癌專業委員會發表的孤立性肺結節處理方法∽J。惡性可能性小的結節：①直徑20包年、戒煙≥15年；④邊緣不光整，呈磨玻璃樣。高度惡性可能的結節：①直徑>20mm；②年齡/>55歲；③吸煙I>20包年，有肺癌家族史和慢性肺部疾病史；④邊緣毛刺、分葉，實性結節或混雜性結節。目前一些新的影像學診斷方法用于SPN的輔助診斷，如強化后時間密度曲線、計算機輔助診斷、多平面重建、容積再現、最大密度投影、仿真支氣管內鏡等檢查技術。PET/CT也是SPN診斷的有力武器。

肺癌的倍增時間約為40—400d，影像學隨訪應參考倍增時間，著重考慮結節大小和性質以及手術可行性和肺癌高危因素，并應注意盡可能減少輻射劑量，同時提供充足的影像學資料。《共識》也提供了不同結節的隨訪時間和診斷方式。以下情況提示結節生長：①基線直徑≤15am的結節，與基線相比直徑增大2mm；②基線直徑>15mm的結節，與基線相比直徑增大15%以上；③原純磨玻璃影密度增加或其中出現實性成分，或原混雜密度結節中實性成分增多；④新出現的肺部結節"1。部分肺癌原發病灶并非以結節為表現，如肺腺癌可酷似肺炎或肺結核，但常規抗炎、診斷性抗結核治療后病灶無吸收好轉。出現上述情況時均應積極進行進一步的支氣管鏡、熒光支氣管鏡、經胸壁肺活檢等有創診斷措施。

2.原發病灶難以定位的肺癌

例如痰細胞學陽性，或轉移灶考慮為肺組織來源的隱性肺癌、轉移病灶、疑難的胸腔積液。隱性肺癌（們）指肺部影像學陰性而痰細胞學陽性，臨床上不能確定原發灶部位，手術切除標本經病理學證實為支氣管黏膜原位癌或早期浸潤癌而無淋巴結轉移，并除外鼻咽、LI腔、食管的惡性腫瘤。隱性肺癌可無任何癥狀或有咳嗽、聲嘶、痰中帶血等癥狀，經內科急危重癥雜志2014年第20卷第5期痰細胞學檢出癌細胞。在痰液或支氣管灌洗液中查找癌細胞是診斷隱性肺癌的重要手段，薄層CT、PET/CT掃描有助于病灶定位，而纖維支氣管鏡、自熒光支氣管鏡、激光共聚焦顯微支氣管鏡檢查是確定病灶部位最重要的途徑∽J。此外，吸煙者除易罹患肺癌外，上消化道、口腔、鼻咽部惡性腫瘤的發生率也顯著升高，這些部位腫瘤細胞也可混入痰液。因此痰標本中檢出癌細胞，還需行鼻咽鏡、胃鏡和口腔等部位詳細檢查。

3.肺癌與感染并存

部分患者可在肺癌發生前、后合并結核、真菌感染，因取材問題結核、真菌更易于診斷，或肺癌空洞內合并感染，偶可致漏診。因此支氣管鏡取組織標本時，應多點深入取材；臨床.影像診斷和病理診斷不符或診斷存在疑問時，不應滿足于結核或真菌的診斷，可參考相關免疫學、血清學檢測結果，多次、采用多種方法取樣，避免誤診、漏診。

結語

肺癌的早期診斷具有重大意義。采用影像學篩查的方法對高危人群進行篩選，對有早期預警癥狀的個體提高警惕，科學合理地選用多種早期診斷方法及時確診，進行準確病理分型和臨床分期，選擇最佳治療方法，做到早發現、早診斷、早治療，是降低肺癌病死率的重要方法。只有細胞病理學和組織病理學可作為肺癌的確診依據，而組織病理學診斷是肺癌確診的金標準和治療的依據。肺癌的早期發現需要呼吸內科、影像科、病理科及胸外科等多學科的有效溝通和緊密合作。對影像學隨訪、纖支鏡檢查或TBLB仍不能明確病變性質且高度懷疑惡性病變的患者，應由多學科共同討論，結合病史、無創和有創檢查結果，評估病灶的良惡性、延誤診斷和手術的風險，結合流行病學、手術風險評估以及患者個人意愿，科學制定診療方案。新的肺癌早期篩查和診斷技術方法不斷涌現，需要進一步評估其臨床應用價值。最終目標是提高肺癌早期診斷率，把握早期診斷的時機，改善總體預后。

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