瑞格列奈致不良反應53例報告分析

張建民，雷招寶

（豐城市人民醫院內分泌科，江西 宜春 331100）

瑞格列奈致不良反應53例報告分析

張建民，雷招寶

（豐城市人民醫院內分泌科，江西 宜春 331100）

目的：探討瑞格列奈致不良反應的特點與規律，為臨床安全用藥提供參考。方法：檢索國內有關醫藥數據庫，下載瑞格列奈致不良反應的病例報告，分析其致不良反應的相關因素。結果：共檢索到瑞格列奈致不良反應病例53例。分析發現低血糖和肝損害是瑞格列奈的兩種主要不良反應，而過敏反應、視覺異常和胃腸道反應占比較低。高齡患者及劑量過大是致低血糖的主要原因，肝功能不良以及與細胞色素P450（2C8）抑制劑（如吉非羅齊、克拉霉素等）合藥導致的低血糖也不容忽視。肝損害也主要與用藥劑量過大有關。結論：臨床醫生應特別關注瑞格列奈的低血糖和肝損害不良反應。

瑞格列奈；降血糖藥；不良反應；病例報告；分析

瑞格列奈（repaglinide）為新型非磺酰脲類短效口服促胰島素分泌降血糖藥物，通過刺激胰島素的釋放而快速降低血糖，主要用于飲食、降低體質量與運動不能有效控制高血糖的2型糖尿病[1]，與二甲雙胍合用有協同的降血糖作用。瑞格列奈臨床使用中常見的不良反應（adverse drug reactions，ADRs）為低血糖（16%）、呼吸道感染（＞5%）、頭痛（＞5%）等，腹痛、惡心等罕見，腹瀉、嘔吐、便秘、視覺異常、肝功能異常非常罕見[1-2]。本文對瑞格列奈引起的ADRs病例報告進行分析，供臨床安全用藥參考。

1 資料來源

檢索《大醫醫學搜索》《中國知網》《萬方醫學網》和Pubmed等醫藥數據庫，以“瑞格列奈（repaglinide）”和“諾和龍（NovoNorm）”分別搭配“不良反應（adverse drug reaction）”“致（Induced）”“肝毒性（hepatotoxicity）”“低血糖（hypoglycemia）”“過敏反應（hypersensitivity）”等進行檢索，下載病例報告原文。

2 分析方法

統計患者的性別與年齡，原患疾病與過敏史，用藥劑量、聯合用藥，發生ADRs的時間與分類、處理與轉歸等，結合文獻對瑞格列奈所致ADRs的相關因素進行討論。

3 結果

3.1 性別與年齡分布

共檢索到瑞格列奈致ADRs文獻30篇53例[3-36]，具體年齡與性別分布見表1。

表1 53例ADRs患者年齡與性別分布

3.2 原患疾病與過敏史

53例均為糖尿病患者，其中4例明確無過敏史，其余病例過敏史不明。值得注意的是，發生低血糖者中4例有肝病病史[10]。

3.3 瑞格列奈用藥劑量

0.5 mg：1次/d 5例，2次/d 3例，3次/d 13例；1 mg：1次/d 3例，2次/d 1例，3次/d 17例；1.5 mg：1次/d 1例；2 mg：3次/d 3例；4 mg：1次/d 1例；10 mg:1例（早晚各4 mg，中餐2 mg）；劑量不明：5例。

3.3 聯合用藥情況

32例發生低血糖的患者中，因聯合用藥發生者9例。其中，聯合克拉霉素2例（1例接受瑞格列奈降糖治療1年余，在服用含克拉霉素的四聯抗幽門螺桿菌（Hp）治療2天后即出現嚴重低血糖反應[11]；1例使用瑞格列奈治療糖尿病2年余，在使用含克拉霉素、阿莫西林和奧美拉唑的根除Hp方案后42 h發生嚴重的低血糖[15]），聯合吉非羅齊治療發生低血糖5例[16]，聯合甲氧芐啶/磺胺甲唑發生低血糖1例（停用甲氧芐啶/磺胺甲唑，再次使用瑞格列奈則無低血糖發生）[18]，聯合溴替唑侖治療發生低血糖1例（1例72歲糖尿病患者使用瑞格列奈2 mg、3次/d治療5年余，因睡眠障礙使用0.25 mg/d溴替唑侖治療后發生低血糖）[21]。

3.4 ADRs分類、發生時間與主要臨床表現

瑞格列奈所致ADRs主要是低血糖和肝損害，而過敏反應、胃腸道反應和視覺異常少見，具體的ADRs分類及發生時間見表2。

表2 53例ADRs分類、發生時間與主要臨床表現分布

3.5 ADRs處理與轉歸

低血糖通過停用瑞格列奈或減少瑞格列奈的劑量，32例患者中31例恢復正常，1例因大腦發生不可逆損傷，最終成植物人[9]。9例肝損害患者經停藥，并積極地保肝治療，有1例因急性重癥肝炎放棄治療，在家中死亡[23]，其余8例在停藥后1周～3月內恢復正常。其他ADRs經停藥并對癥治療后恢復正常。

4 討論

4.1 瑞格列奈的主要ADRs為低血糖和肝損害

由表2可見，低血糖和肝損害是瑞格列奈的兩種主要ADRs，占53例中的77.36%，瑞格列奈致ADRs的這一特點應引起臨床醫生的高度注意。

4.2 瑞格列奈引起的低血糖主要與高齡和劑量過大有關

在已知年齡的26例低血糖患者中，60歲以上的老年人21例（80.77%），可見低血糖與高齡有關。究其原因可能與老年人肝腎功能減退導致瑞格列奈體內積蓄，從而增強瑞格列奈的降血糖作用[15]。還有一個不容忽視的原因就是老年患者記性較差，容易發生重復用藥現象，也可能發生服藥后忘記進食而導致低血糖[10]。

另一個引起低血糖的原因與瑞格列奈的劑量過大有關。本文統計發現首服劑量1.5 mg以上患者6例。一般來講，高齡患者首服劑量2 mg、3次/d劑量偏大，應以0.5 mg、3次/d開始，然后根據血糖水平和患者耐受性等情況逐漸調整劑量[12]。

4.3 聯合用藥和疾病狀態也是致低血糖的重要因素

本文32例低血糖患者中由于瑞格列奈與其他藥物聯合使用導致者9例，占28.13%。由于瑞格列奈主要通過細胞色素P450酶系中的3A4和2C8代謝。理論上講，凡是主要通過3A4和2C8代謝的其他藥物都可與瑞格列奈發生相互作用。本文發現克拉霉素（主要通過3A4代謝）[11,15,21]、吉非羅齊（主要2C8代謝）[16,21]、甲氧芐啶/磺胺甲唑（主要通過2C8代謝）[18]、溴替唑侖（主要通過3A4代謝）[21]與瑞格列奈合用致低血糖9例，臨床醫生應關注類似的藥物相互作用情況（比如環孢素A、伊曲康唑、泰利霉素等主要通過3A4代謝，可能與瑞格列奈存在潛在的藥物相互作用）[21]，以防止發生嚴重的臨床后果。另外，還應特別關注吉非羅齊呈劑量依賴性的抑制2C8活性，因為900 mg吉非羅齊幾乎可使2C8完全失活，聯合應用時應注意減少瑞格列奈的劑量[37]。

有的患者在發生低血糖的同時也伴隨發生肝功能異常現象[5]，然而肝功能異常的患者更容易發生低血糖[10]，因此肝功能異常患者應注意減少瑞格列奈的劑量。

4.4 肝損害主要與劑量過大有關

本文9例肝損害患者均在劑量從0.5～1.0 mg，3次/d增加至1.5～2.0 mg，3次/d以后發生的，因此在肝病患者瑞格列奈的起始劑量應從0.5 mg，3次/d開始，然后根據血糖水平和患者耐受性等情況調整劑量[12]。

5 結論

從53例瑞格列奈所致的ADRs病例報告來看，瑞格列奈主要的ADRs為低血糖和肝損害（占80.77%）。導致這兩種ADRs主要與高齡和劑量過大有關，因此臨床醫生在老年患者中使用瑞格列奈應特別謹慎，應從小劑量開始，緩慢增加劑量以使患者既能耐受且又能控制血糖的水平。肝病患者也應減少瑞格列奈治療劑量；同時注意瑞格列奈與其他藥物的相互作用問題，保證患者用藥安全。

[1] 陳新謙,金有豫,湯光.新編藥物學[M].17版,北京,人民衛生出版社,2014:660.

[2] Scott LJ.Repaglinide:a review of its use in type 2 diabetes mellitus[J].Drugs,2012,72(2):249-272.

[3] 張人玲,齊穎.1例甲狀腺功能減退患者出現瑞格列奈相關非典型低血糖[J].藥物不良反應雜志,2010,12(3):221.

[4] 李東暉,朱愛華.瑞格列奈引起低血糖導致昏迷1例[J].中國新藥雜志,2007,16(7):569.

[5] 李寶華.諾和龍引起嚴重低血糖1例報道[J].實用糖尿病雜志,2004,12(3):49-50.

[6] 袁紅麗.瑞格列奈致低血糖昏迷1例報告[J].河北聯合大學學報(醫學版),2003,5(2):247.

[7] 蔡燕軍,吳國富.瑞格列奈致反復低血糖一例[J].現代實用醫學,2003,15(12):733.

[8] 吳國富,蔡燕軍.瑞格列奈致反復低血糖3例[J].浙江臨床醫學,2005,7(2):121-123.

[9] 王晶,張克英.瑞格列奈致老年低血糖昏迷2例[J].實用醫學雜志,2005,22(11):1030.

[10] 余桂翔,黃勝立.瑞格列奈致老年糖尿病患者嚴重低血糖8例分析[J].臨床和實驗醫學雜志,2012,11(21):1703-1704.

[11] 龔思倩,蔡曉凌,韓學堯,等.瑞格列奈致低血糖昏迷一例報告[J].中國糖尿病雜志,2015,23(9):583-585.

[12] 陳惠玲,張志葉,楊彥彪.瑞格列奈引起無癥狀性低血糖1例[J].臨床合理用藥雜志,2015,8(2):123-124.

[13] Hirshberg B,Skarulis MC,Pucino F,et al.Repaglinideinduced factitious hypoglycemia[J].J Clin Endocrinol Metab,2001,86(2):475-477.

[14] Fasano CJ,Rowden AK.Successful treatment of repaglinide-induced hypoglycemia with octreotide[J]. Am J Emerg Med,2009,27(6):756.e3-4.

[15] Khamaisi M, Leitersdorf E.Severe hypoglycemia from clarithromycin-repaglinide drug interaction[J].Pharmacotherapy,2008,28(5):682-684.

[16] Wooltorton E.Repaglinide and gemfibrozil interaction: serious hypoglycemia[J].CMAJ,2003,169(8):813.

[17] Lee IT,Sheu WH,Lin SY.Hypoglycemia probably due to accidental intake of repaglinide[J].Chang Gung Med J,2002,25(11):783-786.

[18] Roustit M,Blondel E,Villier C,et al.Symptomatic hypoglycemia associated with trimethoprim/ sulfamethoxazole and Repaglinide in a Diabetic Patient[J]. Ann Pharmacother,2010,44:764-767.

[19] Mennecart M,Mondon K,Malherbe C,et a1.Delayed hypoglycemia induced by repaglinide in a frail elderly adult with diabetes mellitus[J].J AM Geriatr Soc,2014,62(12):2460-2462.

[20] Flood TM.Serious hypoglycaemia associated with misuse of repaglinide[J].Endocr pract,1999,5(3):137-138.

[21] Khamaisi M.Severe hypoglycaemia from repaglinide–brotizolam drug interaction:a case report and literature review[J]. Diabet Med,2012,29(9):1214-1215.

[22] 李學慶,索麗霞,邵亞軍,等.瑞格列奈致肝損害3例[J].藥物不良反應雜志,2009,11(3):206-207.

[23] 高振輝,楊惠珍,李曉萍.國產瑞格列奈致急性重癥肝炎1例[J].中華實用醫學,2005,7(2):73

[24] Nan DN,Hernández JL,Hernández-Ayala M,et al.Acute Hepatotoxicity Caused by Repaglinide[J].Ann Intern Med,2004,141(10):823.

[25] López-García F,Borrás J,Verdú C,et al.Cholestatic Hepatitis Associated With Repaglinide[J]. Diabetes Care,2005,28(3):752-753.

[26] Jaiswal S,Mehta R,Musuku M,et al.Repaglinide Induced Acute Hepatotoxicity[J]. J Nepal Med Assoc,2009,48(174):162-164.

[27] 梁嵐.口服瑞格列奈致過敏反應1例[J].基層醫學論壇,2011,15(25):855.

[28] 劉長勝,范曉宇.瑞格列奈致猩紅熱樣藥疹1例[J].人民軍醫,2013,56(12):1381.

[29] Rojas P,Sánchez L,Santos A,et a1.Hypersensitivity to repaglinide[J].J Investig Allergol Clin Immunol,2011,21(3): 245-247.

[30] 余筱燕.口服瑞格列奈片致過敏反應1例[J].中國誤診學雜志,2010,10(3):756.

[31] 金飛.瑞格列奈致視覺異常二例[J].中國藥物與臨床,2012,12(7):847.

[32] 王皞,韓文霞.瑞格列奈致視覺異常1例[J].藥物流行病學雜志,2002,11(1):13.

[33] 鄭仁禮,周琳.瑞格列奈致全身紫癜1例[J].醫藥導報,2009,28(6):738.

[34] 陳紅燕,韓慶福,姜珂,等.瑞格列奈片口服致頭暈及頭脹1例[J].中國藥業,2014,23(16):93.

[35] 王雪,蓋麗,肖女,等.瑞格列奈引起頻發性室性早搏1例[J].藥物流行病學雜志,2007,16(1):56.

[36] 費美姣.瑞格列奈聯合甘精胰島素治療2型糖尿病合并慢性腎功能不全的效果及不良反應[J].中國藥物與臨床,2013,13(3):369-370.

[37] Honkalammi J,Niemi M,Neuvonen PJ,et al .Dosedependent interaction between gemfibrozil and repaglinide in humans strong inhibition of CYP2C8 with subtherapeutic gemfibrozil doses[J].Drug Metab Dispos,2011,39(10):1977-1986.

本文編輯：魯守琴

Analysis of 53 Cases of Adverse Reactions Caused by Repaglinide

Zhang Jian-min, Lei Zhao-bao
(Department of Endocrinology, People’s Hospital of Fengcheng City, Xiangxi Yichun 331100, China)

Objective：To investigate the characters and regularity of adverse reactions caused by repaglinide and provide a reference for safe drug use in clinic.Methods：The case reports of adverse reactions caused by repaglinide were collected from the relevant medical data library in China, in which the relevant factors causing adverse reactions were analyzed.Results：A total of 53 cases of adverse reactions caused by repaglinide were collected, most of which were hypoglycemia and liver lesion, while anaphylactic reactions, visual abnormality and gastrointestinal reactions accounted for low proportions. Advanced age of patients and large dosage of repaglinide were the main cause of hypoglycemia. However, hepatic dysfunction and combined application of repaglinide with cytochrome P450 (2C8) inhibitors such as gemifibrozil and clarithromycin should not be ignored. Liver lesion was also associated with the excessive dose.Conclusion：Clinicians should pay more attention to the hypoglycemia and liver lesion caused by repaglinide.

Repaglinide; Hypoglycemic Agents; Adverse Reaction; Case Report; Analysis

R969.3

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.05.021

2017 - 04 - 04

張建民，男，副主任醫師。研究方向：內分泌臨床及藥事管理工作。

雷招寶,男，主任藥師。研究方向：藥物不良反應監測。E-mail:fcslzb@163.com.