三七總皂苷治療腦血管疾病研究進展

宋達，魏鑫，袁云云，趙云麗，張祎，尚建華，

1.云南經濟管理學院，云南 昆明 650106；2.中國科學院昆明植物研究所植物化學與西部植物資源持續利用國家重點實驗室，云南 昆明 650201；3.昆藥集團藥物研究院，云南 昆明 650106；4.云南中醫學院，云南 昆明 650200

三七總皂苷治療腦血管疾病研究進展

宋達1，魏鑫2，袁云云3，趙云麗2，張祎4，尚建華2，3

1.云南經濟管理學院，云南 昆明 650106；2.中國科學院昆明植物研究所植物化學與西部植物資源持續利用國家重點實驗室，云南 昆明 650201；3.昆藥集團藥物研究院，云南 昆明 650106；4.云南中醫學院，云南 昆明 650200

三七具有化瘀止血、消腫止痛等功效，三七總皂苷為其主要有效部位，主要成分包括人參皂苷 Rb1、Rg1、Re、Rd 及三七皂苷 R1 等。以三七總皂苷為藥用物質基礎的注射劑已成為治療心腦血管疾病中藥注射劑的主要品種，臨床療效確切。本文綜述三七總皂苷治療腦血管疾病的藥理作用、臨床應用及不良反應的研究進展，為深入研究及臨床應用提供參考。

三七總皂苷；三七；腦血管疾病；中藥；綜述

三七為五加科植物三七 Panax notoginseng（Burk.）F.H.Chen 的干燥根和根莖，具有化瘀止血、消腫止痛等功效。三七總皂苷（PNS）為三七的有效部位，其主要成分包括人參皂苷 Rb1、Rg1、Re、Rd 及三七皂苷 R1等，在臨床上廣泛應用于心腦血管疾病的治療[1-2]。近年藥理研究表明，PNS 能有效修復和治療腦缺血所引起的大腦損傷。本文就近年來對 PNS 治療腦血管疾病的藥理作用、臨床應用及其不良反應的研究進展綜述如下。

1 藥理作用

PNS治療腦血管疾病的藥理作用復雜，主要有抑制血小板聚集、抗血栓形成、降低血液黏度、增加組織血流供應、改善微循環及能量代謝等作用，能阻滯鈣離子通道、減輕腦水腫、保護腦組織和心肌、抗心律失常和休克等[3-5]。

1.1 清除自由基及抗氧化應激

缺血性腦卒中后氧化應激反應在腦損傷中具有重要作用，氧化劑除能氧化大分子導致細胞損傷外，還涉及信號通路異常、細胞凋亡及線粒體功能障礙，大量氧自由基在腦局部缺血期間生成，并參與炎癥反應過程；內皮細胞產生的一氧化氮（NO）可舒張血管、抑制血小板，在缺血過程中保護腦組織，但由腦實質神經元釋放的NO則會產生不良反應，通過介導谷氨酸興奮毒性[6]，與氧自由基作用形成過氧化亞硝基陰離子，使脂質過氧化作用增強。清除多余自由基，保護半影區神經細胞免受攻擊被認為是腦缺血的一種有效治療策略。PNS具有較強抗氧化應激能力，可有效清除自由基，使機體總抗氧化能力（T-AOC）升高。而 T-AOC 不僅能精確地反映機體的抗氧化狀態，還可間接評價氧自由基的活性。研究表明，PNS提高缺血后腦組織 T-AOC 能力主要來自人參皂苷 Rg1、三七皂苷 R1，具抗組織氧化、促進腦缺血活性氧自由基的清除等作用[7]。周小爽等[8]建立小鼠局灶性腦缺血再灌注模型并檢測相關蛋白的表達，探討三七的保護作用及機制。結果表明，PNS 和人參皂苷 Rg1、Rb1 及 Rg1/Rb1 能減少腦缺血梗死面積和對抗腦缺血所引起的運動功能障礙；其機制是人參皂苷 Rg1、Rb1在海馬組織中有效對抗腦缺血再灌注所引起的氧化應激，抑制半胱氨酸蛋白酶-3 活性，從而抑制細胞凋亡、誘導熱休克蛋白 70表達、恢復蛋白激酶 B 信號通路。

1.2 抑制炎癥因子

腦缺血將導致復雜的炎癥級聯反應，以中性粒細胞和巨噬細胞的浸潤、小膠質細胞和星形膠質細胞的活化為主。其中中性粒細胞是固有免疫細胞的主要分泌和吞噬細胞，缺血后黏附于缺血部位的腦血管內皮細胞，在 30 m in 至數小時內浸潤腦組織，引發急性炎性反應[9]。細胞間黏附分子-1（ICAM-1）在血管內皮細胞中表達較強，具有介導細胞間黏附作用，腦缺血后 ICAM-1 表達上調，中性粒細胞進入缺血區腦組織，引起一系列炎癥反應，導致腦水腫和組織壞死。而PNS 能明顯降低急性腦梗死患者血清中異常升高的ICAM-1 水平，阻斷中性粒細胞浸潤腦組織，從而抑制炎癥反應，保護腦組織。

腦缺血時血管周圍的巨噬細胞產生促炎性細胞因子白細胞介素（IL）-1β、IL-12、IL-23、腫瘤壞死因子-α（TNF-α），趨化因子和活性氧（ROS），從而推動了炎性細胞的浸潤及相關炎性反應[10]。PNS 可通過抑制 TNF-α、IL-1β 表達，減少 TNF-α、IL-1β 的信號傳遞，降低 ICAM-1 及 IL-8 的含量，從而抑制中性粒細胞黏附、聚集及在腦組織中的浸潤。而抑制TNF-α、IL-1β、IL-6 的表達，可在降低中性粒細胞浸潤同時降低巨噬細胞浸潤，并促進神經功能的恢復[11]。劉俊偉等[12]研究表明，人參皂苷 Rb1 能下調IL-1β 的表達，有效緩解大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷。與巨噬細胞不同的是，小膠質細胞是中樞神經系統固有免疫細胞。腦缺血時小膠質細胞可產生過氧化物、TNF-α、炎性細胞因子、ROS 等神經毒性物質，同時上述物質又是小膠質細胞分泌的激活物，如此加劇了腦缺血引起的損傷。與其他炎性細胞一樣，星形膠質細胞缺血時被激活，產生 TNF-α、趨化因子、誘導型一氧化氮合酶（iNOS），使腦缺血炎癥反應和腦梗死體積增加。PNS 可通過阻斷 iNOS 釋放并激活核因子-κB、提高環氧合酶-2 水平、抑制小膠質細胞活化，從而發揮其神經保護作用[13]。

1.3 阻滯鈣離子通道

腦缺血時細胞內鈣離子急劇增加，并激活多種蛋白水解酶，造成細胞溶解、死亡。PNS能阻斷去甲腎上腺素所致的鈣離子內流，減輕細胞內鈣超載，從而降低血管阻力、增加腦血流量、改善神經元損傷。有研究表明，PNS能降低海馬區神經元內鈣離子濃度，減輕線粒體內鈣離子超載，抑制線粒體膜通透性異常升高、滲透性轉化孔開放及線粒體膜電位下降，從而維持線粒體的正常生理功能[14]。谷氨酸為鈣離子通道的配體，人參皂苷 Rg1 可抑制缺血時神經細胞釋放谷氨酸，抑制腦缺血后鈣離子通道開放，從而減少鈣離子內流和神經元鈣超載[15]。

1.4 改善微循環及能量代謝

腦缺血首先導致腦微循環障礙、血流量降低，繼發腦能量代謝障礙，導致腦組織壞死及神經功能障礙。缺血、缺氧時腦組織中糖降解增強、乳酸堆積、細胞中毒、線粒體鈣離子超載，線粒體膜通透性異常升高、滲透性轉化孔開放及線粒體膜電位下降，無法維持正常生理功能，進一步加重細胞損傷。大量自由基也可破壞線粒體的呼吸功能，使能量生成障礙。因此，挽救“半暗帶”、重新建立缺血區微循環、保護線粒體功能、提高能量代謝、縮小梗死面積具有重要意義。PNS 能維持線粒體的正常生理功能[16]，促進血管新生[17]，下調腦含水量、血漿纖維蛋白原含量[18]，達到治療目的。人參皂苷 Rb1 能增加腦組織腺嘌呤核苷三磷酸、二磷酸腺苷、磷酸腺苷含量，增強腦組織GLUT3 基因和蛋白表達，改善腦缺血再灌注損傷后腦組織能量代謝，從而促進腦缺血組織對能量物質的利用[19]。

缺氧誘導因子-1α 被認為是缺血性腦卒中的治療靶點，涉及細胞凋亡、能量代謝、血管新生等，對藥物研發具有重要意義。徐士欣等[20]觀察 PNS 對腦缺血再灌注損傷大鼠的血腦屏障損傷相關蛋白缺氧誘導因子表達的影響，結果表明，PNS對短暫性大腦中動脈閉塞模型缺血再灌注損傷神經元有保護作用。

2 臨床應用

2009－2011 年某醫院心腦血管類中藥注射劑應用情況表明，PNS 制品血塞通和血栓通連續 3年總用藥金額最高，其中 2011 年血塞通用藥金額排名第一；血塞通和血栓通連續 3 年總用藥頻度第一，其中 2010年和 2011 年血塞通總用藥頻度排名均進入前三[21]。表明 PNS 制品已廣泛應用于臨床。

2.1 腦梗死

程麗波[22]采用血塞通軟膠囊治療腦梗死恢復期患者，痊愈率明顯優于對照組。對某衛生服務中心2008－2011 年急性短暫性腦缺血患者分析發現，血塞通治療組血漿 IL-6 和 TNF-α 濃度明顯低于常規治療組，表明血塞通注射液可通過抑制炎癥反應改善短暫性腦缺血患者的神經功能[23]。曲東顯[24]采用血塞通治療急性腦梗死患者，療效確切，能有效改善患者生活質量，降低死亡率。

2.2 腦出血

陳峰等[25]采用血塞通治療急性高血壓腦出血，結果表明，靜脈滴注血塞通聯合內科常規治療可明顯減輕患者腦水腫、改善腦循環，促進神經功能恢復、加快血腫吸收，未引起再出血，無明顯不良反應，其療效優于單純內科常規治療。高科全等[26]采用靜脈滴注血塞通注射液聯合常規治療，觀察腦出血患者情況，結果表明，血塞通對血腫吸收和減輕周圍水腫均有明顯改善作用。楊金鳳等[27]觀察血塞通（凍干粉）治療腦梗死、改善神經功能情況，結果表明，血塞通用于缺血性腦血管病療效確切，且無明顯不良反應。

3 不良反應

PNS制品因其療效顯著而廣泛應用于臨床，但其成分具有復雜性，且具有刺激性和溶血性[28]，可引起溶血反應，為 PNS 類注射劑臨床應用的最大障礙。此外，純度低、雜質多、質量標準難控制都是可能導致 PNS 制品不良反應的重要因素[29]。

PNS制品不良反應累及身體各個系統，主要包括皮膚及其附件損傷、全身性損傷、中樞及外周神經系統損傷、呼吸系統損害、胃腸道損害。其中以皮膚及其附件損傷最為常見，臨床表現為皮疹、瘙癢、紅斑疹、蕁麻疹、水皰等；全身性損傷的臨床表現為寒戰、抽搐、蒼白、水腫、發熱、虛汗、乏力不適及過敏性休克等；中樞及外周神經系統損傷的臨床表現為頭暈、頭脹痛、肢體麻木、嗜睡、意識模糊等；呼吸系統和胃腸道損害的臨床表現為胸悶氣促、惡心嘔吐、胃腸脹氣等。此外，PNS制品的不良反應還偶見與臨床適用癥相關的心腦血管系統損傷[30-32]。陳亞媚[33]對 1994－2008 年 PNS 制品不良反應研究表明， 103例患者中，年齡＞60 歲的患者不良反應發生率最高（41.7%）；主要臨床表現為藥疹（50.5%），其次為過敏反應（20.4%）及過敏性休克（9.7%）。何夢靜[34]分析 PNS 制品不良反應發生原因，認為與 PNS 制品的主要適應癥及患者生理特點相關性較大。PNS制品主要治療的心腦血管疾病多發于老年患者，而老年患者生理機能減退且存在不同程度的臟器功能衰退，因此使用PNS制品出現不良反應概率大。

4 展望

PNS具有廣泛的藥理作用，能清除自由基及抗氧化應激、抑制炎癥因子、阻滯鈣離子通道、改善微循環及能量代謝等，對缺血性腦血管疾病具有較好的治療效果，臨床應用廣泛，但其注射劑的不良反應不容忽視。PNS 注射劑是以三七為原料制成的，具有注射劑生物利用度高、作用迅速、療效確切等特點。但由于成分復雜，有效成分和雜質的含量難以嚴格控制，且具有作用于多靶點的特點，可能引起不良反應。因此，明確注射劑成分及含量，達到質量可控是提供其安全性的有效途徑。目前，關于 PNS 及其單體成分的藥理活性研究報道較多，但對其活性成分配比的安全性和有效性研究較少，故在保證有效性的前提下，簡化 PNS 注射劑成分配比以提高安全性，具有重要的臨床意義。

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Research Progress in Treatment of Cerebral Vascular Disease by Panax Notoginseng Saponins

SONG Da1, WEI Xin2, YUAN Yun-yun3, ZHAO Yun-li2, ZHANG Yi4, SHANG Jian-hua2,3(1. Yunnan College of Business Management, Kunming 650106, China; 2. State Key Laboratory of Phytochemistry and Plant Resources of West China, Kunming Institute of Botany, Chinese Academy of Sciences, Kunming 650201, China; 3. Institute of Drug Research of Kunming Pharmaceutical Group, Kunming 650106, China; 4. Yunnan University of TCM, Kunming 650200, China)

Notoginseng Radix et Rhizoma has the efficacy of dissolving stasis and hemostasis and reducing swelling and easing pain. Panax notoginseng saponins (PNS) is the main active component of Notoginseng Radix et Rhizoma, and the main components include ginsenoside Rb1, Rg1, Re, Rd and notoginsenoside R1. Injections With PNS as the medicinal material basis have become main TCM injections for the treatment of cerebral vascular diseases, With confirmed clinical efficacy. This article reviewed the research progress in pharmacological effects, clinical application and adverse reactions of PNS in treatment of cerebral vascular disease, With a purpose to provide references for further research and clinical application.

panax notoginseng saponins; Notoginseng Radix et Rhizoma; cerebral vascular diseases; TCM; review

10.3969/j.issn.1005-5304.2017.08.032

R285；R277.73

A

1005-5304(2017)08-0129-04

2016-10-27）

（

2016-11-22；編輯：向宇雁）

云南省科技計劃項目(2016FD053)；云南經濟管理學院科學研究基金（2015 年）

尚建華，E-mail：826355326@qq.com