去勢抵抗性前列腺癌的病因?qū)W分型研究和臨床精準(zhǔn)醫(yī)療實(shí)踐探索

王準(zhǔn) 溫思萌 朱識淼 蔡啟亮 蔣寧 尚芝群 王海濤 牛遠(yuǎn)杰

·論著·

去勢抵抗性前列腺癌的病因?qū)W分型研究和臨床精準(zhǔn)醫(yī)療實(shí)踐探索

王準(zhǔn) 溫思萌 朱識淼 蔡啟亮 蔣寧 尚芝群 王海濤 牛遠(yuǎn)杰

前列腺癌是男性常見的惡性腫瘤，我國前列腺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢，且多數(shù)患者診斷時(shí)已為中晚期前列腺癌，雖經(jīng)過雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy，ADT)能使疾病得到一定程度上的緩解，但大多數(shù)前列腺癌患者發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer，CRPC)，此類患者預(yù)后差。雖然針對CRPC制定的有相應(yīng)的診治指南，并推薦了相應(yīng)的治療方案。然而，這些指南的制定主要根據(jù)疾病癥狀的嚴(yán)重程度做出分類，從而給出相應(yīng)的治療方案，盡管在一定程度上改善了CRPC的治療效果，但其適用范圍有限。我們根據(jù)多年的前列腺癌基礎(chǔ)研究和臨床研究，提出了CRPC 的三類形成機(jī)制，即(1)雄激素受體(androgen receptor，AR)相關(guān)機(jī)制、(2)干細(xì)胞形成機(jī)制和(3)神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)化機(jī)制。并根據(jù)CPRC的異質(zhì)性、多樣性及其多種形成機(jī)制，對CPRC從病因?qū)W分為三種類型，即Ⅰ型：雄激素-雄激素受體(Androgen-AR)信號依賴性，分子標(biāo)志物為FKBP5；Ⅱ型：腫瘤干細(xì)胞型，分子標(biāo)志物為YaP1；Ⅲ型：神經(jīng)內(nèi)分泌型，分子標(biāo)志物為NTS。同時(shí)我們結(jié)合二代測序技術(shù)，針對不同CRPC分型進(jìn)行了臨床精準(zhǔn)醫(yī)療實(shí)踐探索，采取精準(zhǔn)醫(yī)療手段個(gè)體化治療CRPC，尤其是耐藥性的CRPC，并取得明顯療效。

去勢抵抗性前列腺癌; 病因?qū)W分型; 精準(zhǔn)醫(yī)療

前列腺癌是西方男性的最常見的惡性腫瘤之一，并且是造成男性腫瘤死亡的第二大病因[1]。我國前列腺癌的發(fā)病率近年來呈逐年快速上升趨勢，由2004年的5.8/10萬人，到2009年的8/10萬人。中國香港地區(qū)是發(fā)病率絕對值上升最快區(qū)域，由1999年的16.5/10萬人上升到2010年的28.1/10萬人[2-4]。在上海和臺灣地區(qū)，前列腺癌分別已經(jīng)位列男性常見腫瘤的第一位和第五位。因此加強(qiáng)前列腺癌的基礎(chǔ)研究和臨床防止已變得尤為迫切。然而，由于對前列腺癌易感人群的篩查工作相對落后，導(dǎo)致我國晚期前列腺癌約占初診前列腺癌的70%[5]，且初診為晚期前列腺癌的比例遠(yuǎn)高于西方國家(20～30%)。這部分患者的最主要治療方法是雄激素剝奪治療(Androgen deprivation therapy，ADT)[6]。盡管在ADT 治療初期前列腺癌被不同程度的控制，但經(jīng)過大約18 個(gè)月敏感期后，大部分患者的疾病逐漸且不可逆地進(jìn)展為CRPC[7]。

CRPC指前列腺癌患者經(jīng)過初次持續(xù)ADT治療后，血清睪酮水平達(dá)到去勢水平(<50 ng/dl 或<1.7 nmol/L)，但是疾病依然進(jìn)展的前列腺癌。疾病進(jìn)展可表現(xiàn)為影像學(xué)可見的腫瘤進(jìn)展和前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)水平持續(xù)增高—即在PSA達(dá)2 ng/mL 以上，每間隔1周監(jiān)測血清PSA水平，連續(xù)3 次血清PSA升高，且較基礎(chǔ)值升高50%以上。然而，由于CRPC發(fā)病機(jī)制至今不明，因而臨床缺乏針對病因的精準(zhǔn)治療，這是當(dāng)前泌尿外科學(xué)研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。我國和歐美國家都針對CRPC制定出相應(yīng)的疾病診治指南，其主要依據(jù)患者有無轉(zhuǎn)移、有無癥狀、有無化療史以及患者體能狀態(tài)好壞等進(jìn)行分類，并推薦了相應(yīng)的治療方案，包括化療、內(nèi)分泌治療、核素與生物治療等多學(xué)科綜合治療。然而，這些指南的制定并非建立在CPRC病因?qū)W的基礎(chǔ)上，而是根據(jù)疾病癥狀的嚴(yán)重程度做出分類，從而給出相應(yīng)的治療方案，盡管在一定程度上使得CRPC的治療效果有所改善，但這些治療方式適用范圍有限、花費(fèi)昂貴，只局限于一小部分患者受益，且許多高齡患者對治療不良反應(yīng)耐受差，生存質(zhì)量低。這就需要新的治療策略來提高CRPC的療效。

腫瘤的治療策略的轉(zhuǎn)變過程可分為局部治療時(shí)代，化療時(shí)代，以及在分子診斷技術(shù)出現(xiàn)后的精準(zhǔn)醫(yī)療個(gè)體化治療時(shí)代。可大致視為尋找與破壞腫瘤到靶向與控制腫瘤的轉(zhuǎn)變。精準(zhǔn)醫(yī)療是整合了每個(gè)個(gè)體的分子信息和臨床數(shù)據(jù)，為精確的疾病分子分類提供支撐，以提高疾病的個(gè)體化治療[8]。其核心是基于個(gè)體基因組信息的個(gè)體化治療。通過測序等醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，精確尋找疾病病因和治療的靶點(diǎn)，最終實(shí)現(xiàn)疾病和特定患者的個(gè)性化精準(zhǔn)治療。但是要從大量的測序信息中準(zhǔn)確挖掘出某一個(gè)特定患者的確切分子機(jī)制，而且基因測序所找到的突變基因，不一定就有合適的靶向治療藥物，這就需要基于蛋白、信號傳導(dǎo)系統(tǒng)對疾病進(jìn)行分子分型，從而確定一類型，有針對性的用藥。

我們根據(jù)多年的前列腺癌基礎(chǔ)研究和臨床研究，根據(jù)CPRC的異質(zhì)性、多樣性及其多種形成機(jī)制，結(jié)合二代測序技術(shù)，從病因?qū)W上對CPRC進(jìn)行分型，針對不同分型采取精準(zhǔn)醫(yī)療手段進(jìn)行臨床個(gè)體化治療CRPC，尤其是耐藥性的CRPC更具指導(dǎo)意義。

材料與方法

一、一般資料

20例CRPC患者，在ADT治療不敏感后，通過經(jīng)尿道前列腺電切或前列腺穿刺活檢獲取耐藥后前列腺標(biāo)本，通過免疫組化測FKBP51，Yap1，和NTS表達(dá)水平。通過二代測序獲取其主要基因突變。

二、免疫組化檢測方法

獲取CRPC患者前列腺癌標(biāo)本，福爾馬林固定后，石蠟包埋，將手術(shù)取得的前列腺標(biāo)本用福爾馬林溶液固定24 h后進(jìn)行蠟塊制備并制作5 um防脫切片進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色。染色結(jié)束后于顯微鏡下觀察結(jié)果。

三、二代測序技術(shù)

將獲取的CRPC患者前列腺癌新鮮標(biāo)本，以無菌PBS或生理鹽水清洗干凈切為小塊后立刻放入液氮中冷凍2～3小時(shí)后可轉(zhuǎn)入-80℃冰箱保存。凍存組織可放入干冰中直接運(yùn)輸至測序公司進(jìn)行基因測序。

結(jié) 果

一、CRPC存在不均一性

首先，患者對ADT 治療的敏感程度不同。有的患者對ADT治療非常敏感，治療后PSA快速降低至0.2 ng/mL以下；部分患者在ADT治療后PSA水平雖有下降，但是達(dá)不到0.2 ng/mL；少部分患者在ADT治療后PSA不下降，呈無效。而且前列腺癌患者接受ADT治療后有效期長短不同。有的患者僅在短期內(nèi)有效(<1年)，這樣的患者約占10～15%；也有患者長期有效(>5年)，占15～20%；大多數(shù)患者ADT的有效性維持2～5年。

我們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，同為CRPC，不同患者組織病理學(xué)的表現(xiàn)形態(tài)不一致，在不同CRPC標(biāo)本中，光鏡下腫瘤的基質(zhì)和上皮組織構(gòu)成不同，AR的表達(dá)水平也存在差異。而且，CRPC的臨床和組織病理學(xué)表現(xiàn)型存在差異，而更重要的是CRPC的基因型也存在廣泛差異。

還有，CRPC的基因型存在不均一性，在我們的前期研究工作中，通過基因芯片分析了209例未經(jīng)治療的前列腺癌和29 例CRPC標(biāo)本，我們發(fā)現(xiàn)CRPC 的基因型存在明顯差異，如果不附加條件進(jìn)一步分類，難以在29 例CRPC標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)一致性的差異[9]。而CRPC 的表現(xiàn)型和基因型差異提示CRPC 可能存在不同的形成機(jī)制，說明CPRC是異質(zhì)性的。

二、CRPC的病因?qū)W分型

我們在多年的前期研究和文獻(xiàn)復(fù)習(xí)的基礎(chǔ)上，提出了CRPC 的三類形成機(jī)制，即(1)AR 相關(guān)機(jī)制。(2)干細(xì)胞形成機(jī)制和。(3)神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)化機(jī)制。并根據(jù)CPRC的異質(zhì)性、多樣性及其多種形成機(jī)制，對CPRC在病因?qū)W上進(jìn)行分類。將CPRC分為三種類型，即Ⅰ型：雄激素-雄激素受體(Androgen-AR)信號依賴性，分子標(biāo)志物為FKBP51；Ⅱ型：腫瘤干細(xì)胞型，分子標(biāo)志物為YaP1；Ⅲ型：神經(jīng)內(nèi)分泌型，分子標(biāo)志物為NTS。

Ⅰ型：雄激素-雄激素受體(Androgen-AR)信號依賴性。CRPC的形成依賴于雄激素-雄激素受體信號路。CRPC中的AR相關(guān)機(jī)制，主要指導(dǎo)致前列腺癌組織中雄激素受體敏感性增高的機(jī)制，其包括因前列腺癌細(xì)胞中AR轉(zhuǎn)錄增多致使腫瘤對雄激素的敏感性增加；AR突變擴(kuò)大了其結(jié)合特異性，致使其能被生長激、孕酮和雌激素等激活；其他信號系統(tǒng)交叉活化AR信號系統(tǒng)；AR共調(diào)節(jié)因子表達(dá)增加致使AR可被去勢水平的雄激素和抗雄藥物激活；AR-v7剪切體可使AR在沒有配體的條件下激活A(yù)R下游信號通路等等[10-13]。FKBP51于上世紀(jì)八十年代被發(fā)現(xiàn)，因其蛋白結(jié)構(gòu)包含457個(gè)氨基酸，分子量51k道爾頓，得名FKBP51。FKBP51可以參與多種信號通路的調(diào)控與激活，其中比較重要的有雄激素受體信號通路、PI3K-AKT信號通路以及核因子κB(NF-κB)信號通路。近年來越來越多的研究關(guān)注FKBP51在前列腺癌發(fā)生發(fā)展及激素抵抗過程中的作用。已有學(xué)者證明FKBP51蛋白受雄激素受體AR調(diào)控，AR可以結(jié)合于FKBP51基因DNA轉(zhuǎn)錄區(qū)下游的增強(qiáng)子位點(diǎn)上，通過招募cAMP反應(yīng)原件來促進(jìn)其蛋白表達(dá)[14]。另外一組研究也證實(shí)，F(xiàn)KBP51不但受AR調(diào)控表達(dá)，同時(shí)可以通過與 HSP90的相互作用而結(jié)合于AR蛋白上，調(diào)控AR的入核能力，影響AR 生物學(xué)功能的發(fā)揮[15]。我們的前期研究表明FKBP51在去勢抵抗性前列腺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，其通過與長鏈非編碼RNA PCAT-1共同作用，調(diào)節(jié)NF-κB及AKT信號通路，促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的生長并抑制其凋亡，從而促進(jìn)去勢抵抗性前列腺癌的發(fā)生。 提示FKBP51有可能成為治療去勢抵抗性前列腺癌的一個(gè)新的藥物靶點(diǎn)[16]。此類型的靶向治療可針對AR信號，AKT/NFκB進(jìn)行靶向治療。

Ⅱ型：腫瘤干細(xì)胞型。前列腺腫瘤干細(xì)胞或祖細(xì)胞可能是導(dǎo)致ADT治療失敗的根本原因[17]。干細(xì)胞至具有自我更新和多向分化潛能的細(xì)胞，其可通過細(xì)胞分化形成某一特定組織成熟的細(xì)胞。正常前列腺干細(xì)胞先分化為過渡-放大細(xì)胞，然后分化為中間分化細(xì)胞，最終分化為上皮分泌細(xì)胞。腫瘤干細(xì)胞指一種具有無限再生潛能的腫瘤細(xì)胞。其特點(diǎn)是占腫瘤細(xì)胞總數(shù)的極小部分；具有自我更新和增殖的能力；通過分化再現(xiàn)來源腫瘤的表型等。已有研究表明，前列腺上皮基底細(xì)胞是干/祖細(xì)胞的來源，基底細(xì)胞是前列腺癌的起源[18]。YAP(Yes-associated protein)基因位于染色體11q22.1，其編碼分子量為65 kDa的富含脯氨酸的蛋白[19]，YAP包含了四個(gè)結(jié)構(gòu)域：WW結(jié)構(gòu)域、PDZ相互作用結(jié)構(gòu)域、SH3結(jié)合結(jié)構(gòu)域和卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域[20]。因YAP的c末端無DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，因此被稱為轉(zhuǎn)錄共活化因子，YAP 蛋白c末端的4 個(gè)氨基酸與蛋白質(zhì)PDZ結(jié)構(gòu)域相互作用起到轉(zhuǎn)錄激活作用，對YAP進(jìn)行亞細(xì)胞定位調(diào)節(jié)起到重要作用[21]已有研究發(fā)現(xiàn)，在胚胎干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、造血干細(xì)胞中，YAP- TEAD2的高表達(dá)能夠維持干細(xì)胞干性并且已經(jīng)成為維持干性的標(biāo)志物[22]新的研究發(fā)現(xiàn)YAP參與Sox2-YAP-Hippo途徑調(diào)控腫瘤干細(xì)胞[23]。我們通過蛋白質(zhì)組學(xué)和組織免疫組化中發(fā)現(xiàn)篩選出YAP1蛋白在前列腺癌CRPC組織中活性增高，并證實(shí)YAP1 蛋白高表達(dá)于前列腺基底細(xì)胞[9]。且YAP1在去勢抵抗性腫瘤中被活化，其可通過調(diào)節(jié)Sox2、Nanog等基因在前列腺癌干/祖細(xì)胞的生長調(diào)節(jié)中起到關(guān)鍵作用。此類型的靶向治療可靶向腫瘤干細(xì)胞信號，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)篩選信號。

Ⅲ型：神經(jīng)內(nèi)分泌型(neuroendocrine，NE)，分子標(biāo)志物為神經(jīng)加壓素(Neurotensin，NTS)。CRPC形成的重要機(jī)制之一就是前列腺癌細(xì)胞在去勢治療后發(fā)生的神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)化[24-25]。即前列腺癌細(xì)胞在誘導(dǎo)下轉(zhuǎn)化為具有神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞樣功能的腫瘤細(xì)胞，這些細(xì)胞不再依賴于AR信號通路，不受雄激素調(diào)節(jié)，并具有刺激周圍腫瘤細(xì)胞發(fā)生激素抵抗的增殖作用。前列腺癌小鼠模型中，腫瘤的分化程度與細(xì)胞NE轉(zhuǎn)化程度密切相關(guān)，去勢后腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)榧に胤且蕾囆阅[瘤，伴有嚴(yán)重的NE轉(zhuǎn)化現(xiàn)象和更強(qiáng)的侵襲性和轉(zhuǎn)移性[26]。臨床多中心研究表明，經(jīng)ADT治療后的前列腺癌發(fā)生NE轉(zhuǎn)化幾率顯著升高，且與ADT治療時(shí)間呈正相關(guān)。我們的前期實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，NTS的水平與組織中NE標(biāo)記物(CgA和NSE)的表達(dá)水平呈顯著相關(guān)性，并且在CRPC標(biāo)本中NTS水平顯著高于去勢治療前。此類型的靶向治療可針對NEPC的藥物，如多烯他噻化療，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)篩選信號。

我們將CRPC分為以上三種類型，表1為部分CRPC患者的分型研究結(jié)果。

表1 部分CRPC患者的分型研究結(jié)果

三、臨床精準(zhǔn)醫(yī)療實(shí)踐探索

我們基于FDA已批準(zhǔn)的上市的分子靶向藥物，運(yùn)用cBioPortal工具對150例CRPC患者進(jìn)行相應(yīng)的靶基因改變進(jìn)行了系統(tǒng)分析，并證實(shí)了精準(zhǔn)醫(yī)療在CRPC治療中的重要價(jià)值[27]。 我們還發(fā)起了亞洲第一個(gè)晚期前列腺癌第一個(gè)精準(zhǔn)治療傘形臨床試驗(yàn)，招募合適的參與者。初步結(jié)果顯示：根據(jù)不同的耐藥特征，給予CRPC個(gè)體化治療可獲得明確的療效[28]。同時(shí)發(fā)現(xiàn)一些新出現(xiàn)的治療靶點(diǎn)，如BRCAness、KDR、mTOR pathway、MET amplification等。

我們對一例典型終末期CRPC患者進(jìn)行了個(gè)體化精準(zhǔn)治療，此患者在診斷為前列腺癌時(shí)已發(fā)生骨轉(zhuǎn)移和腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，在經(jīng)過一期和二期治療后，仍然發(fā)生了肝轉(zhuǎn)移，我們通過對其前列腺癌標(biāo)本進(jìn)行二代測序，發(fā)現(xiàn)PALB2基因高表達(dá)(表2)，我們針對PALB2進(jìn)行個(gè)體化精準(zhǔn)治療，明顯延長了其生存時(shí)間，獲得顯著療效。我們對另一例肺轉(zhuǎn)移的典型終末期CRPC患者前列腺癌標(biāo)本進(jìn)行二代測序，發(fā)現(xiàn)AKT1和SETD2高表達(dá)(表3)，是雄激素-雄激素受體(Androgen-AR)信號依賴型為主，針對其進(jìn)行個(gè)體化精準(zhǔn)治療，2個(gè)月后，肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)明顯減少。

表2 一例典型終末期CRPC患者前列腺癌標(biāo)本測序結(jié)果

表3 一例肺轉(zhuǎn)移CRPC患者前列腺癌標(biāo)本二代測序結(jié)果

我們還對2例前列腺低分化癌，AR(+)為表型的雄激素-雄激素受體(Androgen-AR)信號依賴型CRPC患者進(jìn)行針對性的應(yīng)用阿比特龍進(jìn)行治療，隨訪近12個(gè)月，均取得滿意的療效。對3例以神經(jīng)內(nèi)分泌型為主的CRPC患者根據(jù)其突變基因分子表型給予相應(yīng)的治療方案，也取得滿意療效(表4)。

表4 部分CRPC患者個(gè)體化治療療效觀察

討 論

前列腺癌是老年男性的常見惡性腫瘤，是造成男性腫瘤死亡的第二大病因[1]。在我國，受人口老齡化，飲食結(jié)構(gòu)改變及醫(yī)療水平的提高等因素影響，前列腺癌呈逐年上升趨勢[2-4]。而且我國大多數(shù)前列腺癌在診斷時(shí)就已處于中晚期，盡管在ADT治療初期前列腺癌被不同程度的控制，但經(jīng)過大約18 個(gè)月敏感期后，大部分患者的疾病逐漸且不可逆地進(jìn)展為去勢抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer，CRPC)[7]，這部分患者預(yù)后極差，生存期僅約為12個(gè)月[29]。雖然我國和歐美國家都針對CRPC制定出相應(yīng)的疾病診治指南，并制定相應(yīng)的治療方案，且在一定程度上使得CRPC的治療效果有所改善，但其主要依據(jù)患者有無轉(zhuǎn)移、有無癥狀、有無化療史以及患者體能狀態(tài)好壞等進(jìn)行分類，其適用范圍小、費(fèi)用高，受益患者數(shù)量有限，且多數(shù)患者生存質(zhì)量低。

CRPC的異質(zhì)性主要表現(xiàn)在其不均一性和多種形成機(jī)制上。CRPC的發(fā)生機(jī)制比較復(fù)雜，主要分為雄激素受體依賴性和非依賴性。雄激素受體依賴性信號途徑在CRPC的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。主要涉及雄激素受體轉(zhuǎn)錄增多、AR突變、AR信號系統(tǒng)交叉活化、AR共調(diào)節(jié)因子表達(dá)增加、AR-v7剪切體等[10-13]。

雄激素受體的非依賴機(jī)制主要涉及腫瘤干細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)化。前列腺腫瘤干細(xì)胞不表達(dá)，且其生長不依賴于雄激素受體，這使得其在雄激素剝奪情況下生存并獲得抵抗性[11，13]。我們發(fā)現(xiàn)YAP1蛋白在前列腺癌CRPC組織中活性增高，而且YAP1蛋白高表達(dá)于前列腺腫瘤干細(xì)胞所處的前列腺基底細(xì)胞。而且YAP1在去勢抵抗性前列腺癌中被活化，在前列腺癌干/祖細(xì)胞的生長調(diào)節(jié)中起到關(guān)鍵作用。前列腺癌神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)化多由雄激素剝奪治療引起[30]，在去勢抵抗性前列腺癌中預(yù)后極。我們發(fā)現(xiàn)NTS的水平與組織中NE密切相關(guān)。NTS具有促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞發(fā)生NE 轉(zhuǎn)化的作用。

新一代測序技術(shù)應(yīng)用于CPRC為其精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。Beltran等[31]對25例CRPC標(biāo)本進(jìn)行全基因組測序發(fā)現(xiàn)CRPC中主要的基因變異包括AR異常(44%)、TMPRSS2-ERG融合基因(44%)、PTEN缺失(44%)、TP53突變(40%)、RB缺失(28%)、C-MYC 擴(kuò)增(12%)、BRCA2 缺失(12%)、ATM突變(8%)和PIK3CA突變(4%)。Robinson等[32]在對150例CRPC患者的腫瘤組織進(jìn)行了全基因外顯子組和全轉(zhuǎn)錄組測序中，40%～60%的患者中存在AR、ETS、TP53和PTEN 的頻發(fā)突變，主要涉及AR、DNA修復(fù)、PI3K、Wnt、細(xì)胞周期等信號通路，綜合分析顯示89%CRPC患者均攜帶著至少一種激活突變，在說明CRPC存在遺傳異質(zhì)性的同時(shí)，為精確篩選CRPC治療靶點(diǎn)提供了強(qiáng)有力的支持。標(biāo)志著CRPC治療已進(jìn)入到個(gè)體化精準(zhǔn)治療的新時(shí)代。

我們在CRPC臨床分期的基礎(chǔ)上，嘗試將CRPC從病因?qū)W角度進(jìn)行分型，同時(shí)結(jié)合二代測序技術(shù)，篩選出CRPC主要突變基因，通過臨床精準(zhǔn)醫(yī)療，個(gè)體化治療CRPC，以期更加有效的治療CRPC。

當(dāng)然，將精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)完全轉(zhuǎn)化為理想有效的臨床治療手段仍存在一定困難，臨床標(biāo)本重復(fù)獲取存在一定困難，大多數(shù)患者在治療中并未利用活檢獲得標(biāo)本；基因測序結(jié)果解讀難度大；通過測序獲得結(jié)果指導(dǎo)個(gè)體化治療是存在困難，如測序預(yù)測的適用藥物超出臨床適應(yīng)癥，藥物價(jià)格偏貴，超出患者經(jīng)濟(jì)承受力等等。但鑒于鑒于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)個(gè)體化治療在腫瘤治療方面的重要作用獲得充分肯定，歐美國家和我國也已開始廣泛關(guān)注精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的研究，相信在不久的將來，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)及個(gè)體化治療將得到快速發(fā)展，開辟腫瘤治療的新途徑。

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(本文編輯：徐文聃)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.07.025

300211 天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 天津市泌尿外科研究所

牛遠(yuǎn)杰，Email：niuyuanjie9317@163.com

2017-01-26)