低劑量CT用于肺癌篩查的Meta分析

紀(jì) 穎 薛 迪

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低劑量CT用于肺癌篩查的Meta分析

紀(jì) 穎 薛 迪

目的 系統(tǒng)綜述各地使用低劑量CT篩查肺癌的實(shí)踐情況。方法 根據(jù)納入與排出標(biāo)準(zhǔn)，從中英文相關(guān)數(shù)據(jù)庫篩選出的36項(xiàng)篩查項(xiàng)目進(jìn)行系統(tǒng)性分析。并且通過Meta分析計(jì)算肺癌檢出率及95%置信區(qū)間，繪制森林圖。結(jié)果 基線篩查的肺癌檢出率為0.9%，定期篩查的肺癌發(fā)現(xiàn)率為0.5%，總體肺癌篩查發(fā)現(xiàn)率為1.3%(1.0%～1.7%)；檢出的肺癌病理分型以腺癌為主(52%)，分期以Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌為主(70.8%)。結(jié)論 在我國醫(yī)療資源相對不足的情況下，推廣低劑量CT的肺癌篩查，值得深入研究和思考。

肺腫瘤；低劑量CT；篩查

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1283～1287)

根據(jù)全國腫瘤登記中心收集的資料，2011年我國惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率第1位的均是肺癌，前者為48.32/10萬，后者為39.27/10萬，且男性高于女性[1]。由于目前肺癌的疾病負(fù)擔(dān)嚴(yán)重，肺癌的早期診斷被視為降低肺癌疾病負(fù)擔(dān)的1個(gè)可能途徑[2]。多項(xiàng)隨機(jī)對照研究顯示，低劑量CT在篩查早期肺癌時(shí)，比胸片更為靈敏、有效[3-5]。為此，我們系統(tǒng)地綜述了各地使用低劑量CT篩查肺癌的經(jīng)驗(yàn)，分析肺癌檢出率、肺癌患者病理分型與分期、生存率等，以期為我國肺癌篩查實(shí)踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

作者選擇了中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed和EMBase 5個(gè)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索。

中文數(shù)據(jù)庫的檢索策略為：(題名=肺癌 OR 題名=肺腫瘤 OR 題名=肺部腫瘤) AND(題名/摘要/關(guān)鍵詞=LDCT OR 題名/摘要/關(guān)鍵詞=低劑量*CT)AND(題名/摘要/關(guān)鍵詞=篩查 OR 題名/摘要/關(guān)鍵詞=篩選OR 題名/摘要/關(guān)鍵詞=普查OR 題名/摘要/關(guān)鍵詞=試驗(yàn))。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)研究目的，本次系統(tǒng)綜述的文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)為：①數(shù)據(jù)來源于第一手調(diào)查研究資料，或來源于國家或地方的相關(guān)統(tǒng)計(jì)報(bào)表；②文獻(xiàn)研究對象不是已確診肺癌患者；③使用低劑量CT篩查的樣本量達(dá)1000例及以上；④文獻(xiàn)研究觀察終點(diǎn)為肺癌；⑤如果文獻(xiàn)的研究病例因擴(kuò)展觀察而再次報(bào)道，則納入最近發(fā)表的文獻(xiàn)，排除以往發(fā)表的文獻(xiàn)。本次系統(tǒng)綜述的文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)為：①文獻(xiàn)、綜述、講座、案例報(bào)道及評述類文獻(xiàn)材料；②研究主題不符；③僅描述研究設(shè)計(jì)，無肺癌相關(guān)數(shù)據(jù)者；④文獻(xiàn)研究對象非人類。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

作者首先根據(jù)檢索策略，在選定的數(shù)據(jù)庫篩出文獻(xiàn)的題目和摘要，并用Note Express軟件去重；然后，閱讀文題和摘要，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，排除明顯不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；最后，通過閱讀對初步納入的文獻(xiàn)全文進(jìn)行二次篩選，最終確定是否納入。在文獻(xiàn)內(nèi)容提取時(shí)，主要提取了文獻(xiàn)的題名、作者、發(fā)表期刊、發(fā)表年份、開展研究的國家、研究設(shè)計(jì)類型、技術(shù)操作手段、樣本納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、肺癌篩查結(jié)果等。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析方法

由于本次綜述納入所有符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的使用低劑量CT檢測肺癌的篩查項(xiàng)目，并不局限于RCT項(xiàng)目，因此應(yīng)用Stata 13.0分析軟件建立單臂Meta分析，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，計(jì)算肺癌檢出結(jié)果及95%置信區(qū)間，并繪制森林圖。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

經(jīng)文獻(xiàn)檢索和去重后，初步檢索獲得1063篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)237篇，外文文獻(xiàn)826篇；根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選出133篇文獻(xiàn)進(jìn)入全文閱讀；通過文獻(xiàn)全文閱讀，確定應(yīng)納入的文獻(xiàn)有38篇。因38篇中，有2篇是美國國家肺部篩查試驗(yàn)(national lung screening trial，NLST)項(xiàng)目不同階段的結(jié)果報(bào)告，有2篇同屬于日本大型篩查項(xiàng)目不同階段的研究結(jié)果，故共有36項(xiàng)篩查項(xiàng)目。最終對篩出的此36項(xiàng)發(fā)表于1999～2014年間的篩查項(xiàng)目進(jìn)行了綜述。

2.2 項(xiàng)目的基本情況

分析顯示，36項(xiàng)低劑量CT篩查肺癌的項(xiàng)目中，中國有12項(xiàng)，國外有24項(xiàng)(其中，意大利7項(xiàng)，美國6項(xiàng)，日本4項(xiàng)，韓國2項(xiàng)，加拿大、丹麥、荷蘭、波蘭各1項(xiàng)，全球合作項(xiàng)目1項(xiàng))；國內(nèi)篩查項(xiàng)目主要針對的是醫(yī)院體檢人群(僅1項(xiàng)是針對一般人群，1項(xiàng)是針對鋼鐵重工業(yè)區(qū)居民)，而國外篩查項(xiàng)目主要針對一般人群(僅1項(xiàng)是針對醫(yī)院體檢人群、3項(xiàng)是針對石棉暴露人群或核武器工人的篩查項(xiàng)目)。

分析還顯示，36項(xiàng)低劑量CT篩查肺癌的項(xiàng)目中，共有195 636例受檢者，有3個(gè)項(xiàng)目(8.33%)只納入男性作為篩查對象，27個(gè)項(xiàng)目(75.00%)有明確的年齡限定(國內(nèi)外一般設(shè)定為40歲以上人群)，17個(gè)項(xiàng)目(47.22%)有明確的吸煙史入選標(biāo)準(zhǔn)(一般最低標(biāo)準(zhǔn)為10包年以上，最高標(biāo)準(zhǔn)為30包年以上，并要求戒煙史少于10年)。

此外，23個(gè)項(xiàng)目(63.89%)對入選對象的胸部影像檢查史和健康狀況有限定，如一定時(shí)期內(nèi)無胸部影像檢查史、體重要求、預(yù)期壽命、行動(dòng)能力、健康狀況或癌癥預(yù)防項(xiàng)目參加情況等。

2.3 CT篩查的技術(shù)參數(shù)

分析顯示，低劑量CT篩查肺癌的36個(gè)項(xiàng)目中，掃描電壓大多為120 kV～140 kV(有1項(xiàng)根據(jù)體重可能設(shè)定至80 kV～90 kV)，管電流20 mA～100 mA；并且6個(gè)項(xiàng)目(16.67%)對檢測的有效劑量進(jìn)行了測量(最低值為0.34 mSv，最高值為3 mSv)。

2.4 肺癌篩查結(jié)果

2.4.1 肺癌檢出率 36項(xiàng)篩查項(xiàng)目統(tǒng)計(jì)分析顯示，195 636例篩查者中，共發(fā)現(xiàn)2 965例肺癌患者。對檢出結(jié)果進(jìn)行Meta分析，初次篩查肺癌的檢出率為0.86%，其中，國內(nèi)為0.68%，國外為0.98%；定期篩查的肺癌發(fā)病率為0.53%，其中，國內(nèi)為0.17%，國外為0.56%；肺癌篩查的總體發(fā)現(xiàn)率為1.30%；其中，國內(nèi)為0.69%，國外為1.72%(表1和圖1)。

2.4.2 肺癌病理分型 低劑量CT篩查檢出的2965例肺癌患者中，1946例(65.63%)有詳細(xì)的病理分型，2267例(76.46%)有肺癌分期。病理分型中92.70%為非小細(xì)胞肺癌，并且以腺癌為主。肺癌分期中，70.75%為Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌，見表2。

2.4.3 生存率 7項(xiàng)國外低劑量CT肺癌篩查項(xiàng)目的分析顯示，篩查出肺癌患者5年生存率為60%～85%，10年生存率為38%～85%，差異較大。有1全球項(xiàng)目的Ⅰ期肺癌10年生存率為88%，見表3。

3 討論

3.1 我國針對一般人群的低劑量CT篩查項(xiàng)目有限

本次文獻(xiàn)分析顯示，我國肺癌篩查項(xiàng)目一般以健康體檢人群的一次篩查為主，缺乏定期跟蹤篩檢或長期跟蹤隨訪，而國外肺癌篩查項(xiàng)目主要針對一般人群，有時(shí)為定期、連續(xù)的篩查。這提示我國對低劑量CT肺癌篩查需有更深入的研究，尤其是高質(zhì)量、多中心、大樣本的研究，以掌握更多低劑量CT篩查肺癌有效性和安全性的證據(jù)，為使低劑量CT肺癌篩查在社區(qū)推廣提供決策依據(jù)。

3.2 低劑量CT肺癌篩查應(yīng)設(shè)置準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)

一般認(rèn)為，年齡與吸煙史是肺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素[6]。本次分析顯示，75%的低劑量CT肺癌篩查項(xiàng)目都設(shè)置了篩查對象的年齡限制，且一般限定在40歲以上的人群；47%的項(xiàng)目明確要求有吸煙史，一般將吸煙10包年以上且戒煙史小于10年者作為篩查對象；63.89%的項(xiàng)目還對入選對象的胸部影像檢查史和健康狀況有限定，如一定時(shí)期內(nèi)無胸部影像檢查史、體重要求、預(yù)期壽命、行動(dòng)能力、健康狀況或癌癥預(yù)防項(xiàng)目參加情況等。對低劑量CT肺癌篩查設(shè)置準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)，可在提高肺癌早期發(fā)現(xiàn)的同時(shí)，最大限度減少人群累積的輻射暴露。

表1 不同地區(qū)肺癌篩查檢出率

注：國內(nèi)1項(xiàng)，國外17項(xiàng)。

圖1 基線篩查肺癌檢出率

3.3 低劑量CT肺癌篩查的優(yōu)勢

低劑量CT與X線胸片相比，雖然價(jià)格相對較貴，但其分辨率明顯高于普通X線平片，并且可根據(jù)結(jié)節(jié)的密度來判斷其良惡性。因此，低劑量CT的肺癌發(fā)現(xiàn)率是X線平片的8倍左右[7]。本次分析也顯示，36項(xiàng)低劑量CT篩查出的肺癌以Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌為主(占71%)，在這一階段進(jìn)行治療效果較好[8]。此外，分析顯示的低劑量CT篩查出的肺癌5年和10年生存率在64%和38%以上。因此，低劑量CT肺癌篩查有助于早期發(fā)現(xiàn)和早期治療肺癌患者，以降低肺癌患者的死亡率[9]。

3.4 低劑量CT肺癌篩查的倫理思考

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，人們的健康意識(shí)越來越強(qiáng)，對我國腫瘤發(fā)病率最高的肺癌體檢篩查需求不斷增高。低劑量CT肺癌篩查的優(yōu)勢不僅在于能夠早期發(fā)現(xiàn)肺癌，還能降低CT的輻射量。本次分析顯示，低劑量CT肺癌篩查的6個(gè)項(xiàng)目報(bào)道的有效放射劑量為0.34 mSv～3 mSv。與常規(guī)CT相比，低劑量CT的放射劑量可以降低75%～90%，但是，低劑量CT的放射劑量仍然約為2～10次X線胸片的放射劑量[10]。

表2 肺癌病理分型和分期情況(例，%)

注：4個(gè)項(xiàng)目無病理分型信息，8個(gè)項(xiàng)目無分期信息；有3個(gè)項(xiàng)目因未詳述非Ⅰ期肺癌情況而并入未知。

表3 篩查出的肺癌患者5年和10年生存情況

注：△為項(xiàng)目初次篩檢的肺癌患者；#為年度篩檢肺癌患者。

此外，本次分析顯示，低劑量CT的初次肺癌篩查檢出率平均為0.9%，定期篩查的肺癌發(fā)病率平均為0.5%，總體肺癌篩查發(fā)現(xiàn)率平均為1.3%。這意味著約有99%的健康人群額外接受超X線胸片輻射的暴露。更應(yīng)關(guān)注的是，低劑量CT肺癌篩查的假陽性率高，1個(gè)人經(jīng)歷1次低劑量CT篩查假陽性率為21%，經(jīng)歷兩次低劑量CT篩查的假陽性率為33%，而胸片檢查相應(yīng)假陽率分別為9%和15%[11]。也有學(xué)者指出，1輪篩查中大約有20%是陽性結(jié)果，而經(jīng)過后續(xù)多次復(fù)查，只有約1%的檢查者確診為肺癌，而且假陽性率隨年齡增加而增高[12-13]。

鑒于低劑量CT肺癌篩查的放射劑量高于X線胸片，篩查的高假陽性率會(huì)造成假陽性者的心理焦慮、額外的非侵入性或侵入性檢查(如影像學(xué)檢查、穿刺活檢)、醫(yī)療費(fèi)用增加、設(shè)備負(fù)荷增加等，是否應(yīng)該為篩查出1%的肺癌患者而讓99%的人接受低劑量CT的肺癌篩查？

一些研究顯示，低劑量CT的肺癌篩查并沒有減少晚期肺癌的病例[14-16]。美國國家肺部篩查試驗(yàn)(NLST)經(jīng)過多年跟蹤隨訪后也提出：低劑量CT的肺癌篩查可能存在過度診斷的問題[9]。因此，在我國醫(yī)療資源相對不足的情況下，社區(qū)人群推廣低劑量CT的肺癌篩查值得深入研究和倫理思考。

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(編輯：吳小紅)

A Meta Analysis：Low Dose CT for Lung Cancer Screening

JI Ying，XUE Di.

Key Laboratory of Health Technology Assessment(Fudan University),School of Public Health,Fudan University,Shanghai,200032

Objective To systematically review the worldwide experiences of lung cancer screening using low-dose CT.Methods 36 projects were selected from the national and international databases according to the inclusion and exclusion criteria and were reviewed systematically.Overall detection rate and its 95% CI were calculated and forest plot was drawn by meta-analysis.Results Baseline prevalence rate of lung cancer was 0.9%.The incident rate of annual repeated screening for lung cancer was 0.5%.The overall detection rate was 1.3%.Of the 1946 cases with histopathological diagnosis,52% were adenocarcinoma.70.8% were defined as stage I NSCLC.Conclusion Given that the medical resources are relatively insufficient in our country,it needs further study and ethical concerns to apply low-dose CT screening to the communities.

Lung neoplasms;Low-dose CT;Screening

200032 衛(wèi)計(jì)委衛(wèi)生技術(shù)評估重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(復(fù)旦大學(xué))，復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.08.019

R734.2

A

1001-5930(2017)08-1283-05

2016-08-24

2017-04-10)