青白灌腸液對活動期潰瘍性結腸炎患者臨床療效及炎性因子、黏附因子的影響*

楊 磊李 瑩袁星星李丹丹王炳予劉長發張雅麗△

（1.黑龍江省中醫藥科學院南崗分院，黑龍江 哈爾濱 150001；2.黑龍江省中醫藥科學院三輔分院，黑龍江 哈爾濱 150036）

·研究報告·

青白灌腸液對活動期潰瘍性結腸炎患者臨床療效及炎性因子、黏附因子的影響*

楊 磊1李 瑩2袁星星1李丹丹1王炳予1劉長發1張雅麗1△

（1.黑龍江省中醫藥科學院南崗分院，黑龍江 哈爾濱 150001；2.黑龍江省中醫藥科學院三輔分院，黑龍江 哈爾濱 150036）

目的觀察青白灌腸液對活動期潰瘍性結腸炎的臨床療效及對血清炎性因子、黏附因子的影響。方法選取符合診斷和納入標準的活動期左半結腸型潰瘍性結腸炎患者59例，按照隨機數字表法分為兩組，其中對照組給予美沙拉嗪腸溶片口服治療，治療組在對照組的基礎上聯合中藥青白灌腸液治療，兩組療程均為6周。分別觀察兩組患者臨床療效、Baron腸鏡積分、結腸組織病理評分及血清白細胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、血管內皮細胞黏附分子-1（VCAM-1）的水平。結果治療組總有效率為93.33%，明顯高于對照組的82.76%（P＜0.05）；治療組夠明顯改善結腸Baron內鏡及組織病理評分（P＜0.01），明顯優于對照組（P＜0.01）；治療組治療后血清IL-1β、TNF-α、ICAM-1、VCAM-1較治療前均顯著降低（P＜0.01），治療后組間比較，治療組明顯優于對照組（P＜0.01）。結論青白灌腸液聯合美沙拉嗪能夠顯著改善濕熱蘊結型活動期潰瘍性結腸炎的臨床癥狀及腸道黏膜評分，下調IL-1β、TNF-α、ICAM-1、VCAM-1水平，療效顯著。

青白灌腸液 活動期潰瘍性結腸炎 炎性因子 黏附因子

潰瘍性結腸炎是一種病因及發病機制尚不清楚的以侵犯結腸和直腸的黏膜及黏膜下層為主要特征的非特異性炎癥。病變呈連續性、彌漫性分布，多從直腸開始，逐漸累及全結腸甚至回腸末端，其臨床表現為持續或者反復發作的腹痛腹瀉、黏液樣膿血便、里急后重和不同程度的周身癥狀［1-2］。經調查發現，我國輕中度潰瘍性結腸炎的病變以左半結腸為主，因此局部治療起著重要的作用［3］。中醫藥在治療潰瘍性結腸炎方面富有特色，特別是中藥保留灌腸，作為一種治療輕中度活動期潰瘍性結腸炎的重要手段，尤其適用于左半結腸型潰瘍性結腸炎，不僅療效顯著而且無明顯的不良反應，已被廣泛運用于臨床［4-5］。青白灌腸液為本院消化科治療潰瘍性結腸炎的經驗方，不僅能夠明顯抑制血管通透性，還有顯著的鎮痛和止瀉的作用，臨床療效顯著［6-7］。本研究通過探討青白灌腸液對活動期左半結腸潰瘍性結腸炎患者炎性因子及黏附因子的影響，進一步明確其作用機制，為臨床治療提供新思路。現將研究結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 西醫診斷標準參考《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2012年·廣州）》［8］中活動期潰瘍性結腸炎相關診斷標準；中醫診斷標準參考《潰瘍性結腸炎中醫診療共識意見》［9］中濕熱蘊結證。納入標準：符合活動期潰瘍性結腸炎西醫診斷標準和濕熱蘊結證中醫辨證標準；病變部位位于左半結腸，包括降結腸、直乙結腸、直腸；年齡20～65歲；簽署臨床倫理研究知情同意書者。排除標準：緩解期、爆發性潰瘍性結腸炎；病變部位位于右半結腸或者全結腸者；3個月內應用糖皮質激素、水楊酸制劑、止瀉藥等潰瘍性結腸炎治療者；克羅恩病、放射性結腸炎、缺血性結腸炎或腸結核者等；伴嚴重并發癥或胃、十二指腸潰瘍、肝功能異常、消化系惡性腫瘤者；伴有呼吸、循環、泌尿、內分泌、神經系統嚴重疾病；既往有水楊酸制劑過敏史者；妊娠期、準備妊娠及哺乳期婦女。剔除標準：患者依從性差，自行加藥或停藥者；資料不全影響療效，影響安全性者；患者在臨床試驗中因各種原因而不愿意繼續者；發生嚴重的并發癥，不宜繼續參加本試驗者。

1.2 臨床資料 選取2016年5月至2016年12月于黑龍江省中醫藥科學院南崗分院消化科門診及住院處就診的潰瘍性結腸炎患者59例，按照就診先后順序編號，采用隨機數字表法，分為對照組29例與對照組30例，兩組患者性別、年齡、病程、發病類型、程度及發病部位等一般資料差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

1.3 治療方法 對照組給予美沙拉嗪腸溶片（國藥準字H19980148，葵花藥業集團有限公司）口服，每次1 g，每日4次。治療組在對照組基礎上給予青白灌腸液（組成：青黛5 g，白頭翁15 g，白及10 g，血竭10 g，地榆炭10 g，血余炭5 g，三七5 g，冰片0.3 g）保留灌腸，由本院中藥制劑室統一熬制，每次300mL，睡前灌腸，兩組療程均為6周并隨訪8周。

表1 兩組患者一般資料比較

1.4 觀察項目 1）腸鏡檢查評分。分別于治療前、后給予兩組患者結腸鏡檢查，并采用Baron評分方法［10］。2）結腸組織病理評分。分別于治療前、后取結腸組織進行病理檢查，以黏膜固有層有少量中性粒細胞浸潤計0分；黏膜固有層有明顯中性白細胞浸潤，累及50%以上隱窩者計2分；黏膜固有層大量中性粒細胞浸潤，伴隱窩膿腫計4分；黏膜固有層有明顯急性炎癥伴潰瘍形成計6分。3）炎性因子及黏附因子。分別于治療前、后收集兩組患者清晨空腹靜脈血，室溫環境凝固30min后以2500 r/min離心10min，上清液于-20℃保存。采用酶聯免疫吸附測定法（ELISA）法檢測白細胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、血管內皮細胞黏附分子-1（VCAM-1）的濃度，檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書。

1.5 療效標準 參照《潰瘍性結腸炎中西醫結合診療指南（草案）》中療效標準［11］。完全緩解：臨床癥狀消失，腸鏡顯示黏膜病變基本消失或主要癥狀及腸黏膜病變活動指數總分值降低≥95%。顯效：臨床主要癥狀明顯緩解，腸鏡顯示黏膜病變明顯減輕或主要癥狀及腸黏膜病變活動指數總分值降低≥70%，<95%。有效：臨床主要癥狀有所緩解，腸鏡示黏膜病變有所減輕或主要癥狀及腸黏膜病變活動指數總分值降低≥30%，<70%。無效：經治療后臨床癥狀、內鏡及病理檢查結果均無改善或加重，或主要癥狀及腸黏膜病變活動指數總分值降低<30%。

1.6 統計學處理 應用SPSS19.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表2。治療組總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。

2.2 兩組黏膜內鏡及組織病理評分比較 見表3。兩組治療后Baron內鏡及組織病理評分較治療前均降低（P＜0.05或P＜0.01），治療組均優于對照組（P＜0.01）。

2.3 兩組治療前后炎性因子比較 見表4。兩組治療后IL-1β、TNF-α較治療前均降低（P＜0.05或P＜0.01），治療組均優于對照組（P＜0.01）。

表2 兩組臨床療效比較（n）

表3 兩組黏膜內鏡及組織病理評分比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組治療后比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。下同。

組 別 時間 Baron內鏡評分 結腸組織病理評分治療組 治療前 6.43±2.07 4.93±1.97（n＝30） 治療后 1.31±1.28**△△1.29±1.01**△△對照組 治療前 5.93±1.94 5.21±2.02（n＝29） 治療后 3.66±1.72*3.15±1.56*

表4 兩組治療前后炎性因子比較（ng/mL，±s）

表4 兩組治療前后炎性因子比較（ng/mL，±s）

組別 時間 IL-1β TNF-α治療組 治療前 1.30±0.37 4.95±1.21（n＝30） 治療后 0.66±0.22**△△1.59±0.83**△△對照組 治療前 1.23±0.34 4.71±1.02（n＝29） 治療后 1.07±0.38*3.15±1.16*

2.4 兩組治療前后黏附因子比較 見表5。兩組治療后ICAM-1、VCAM-1較治療前均降低（P＜0.05或P＜0.01），治療組均優于對照組（P＜0.01）。

表5 兩組治療前后黏附因子比較（ng/mL，±s）

表5 兩組治療前后黏附因子比較（ng/mL，±s）

組別 時間 ICAM-1 VCAM-1治療組 治療前 68.38±6.17 74.95±21.25（n＝30） 治療后 47.16±4.22**△△43.15±11.17**△△對照組 治療前 65.73±5.74 73.71±23.01（n＝29） 治療后 57.07±4.98*61.59±16.82*

2.5 不良反應 兩組治療過程中均無病例退出、失訪，且無明顯不良反應事件發生。對照組隨訪復發7例，復發率24.14%，治療組隨訪復發3例，復發率10.00%，兩組復發率組間比較，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

3 討 論

潰瘍性結腸炎是一種原因尚不明確的腸道非特異性炎性病變，其病機可能與遺傳、環境、免疫等多因素參與有關，而細胞因子的調控失衡是引起腸道黏膜免疫反應異常和慢性炎癥的主要原因。NF-κB信號通路的活化是多種炎癥介質作用機制的共同通道，由NF-κB調控的前炎性因子IL-1β、TNF-α等細胞因子在潰瘍性結腸炎的發生發展過程中起著舉足輕重的作用［12］。近年來的研究發現，IL-1β、TNF-α與潰瘍性結腸炎的疾病活動度、Baron積分及組織病理學分級呈明顯正相關，活動期潰瘍性結腸炎患者血清IL-1β水平明顯高于緩解期，重度潰瘍性結腸炎患者血清IL-1β水平明顯高于輕、中度患者［13-14］。另由中性粒細胞、巨噬細胞和內皮細胞所分泌的IL-1β一方面能夠促進炎癥細胞的聚集與活化，另一方面還能通過刺激其他炎癥介質產物、細胞因子上調炎癥反應，參與潰瘍性結腸炎黏膜的炎癥反應［15］。且由巨噬細胞、T細胞和單核細胞所產生的TNF-α能夠作用于中性粒細胞產生大量的氧自由基，其一方面通過協調INF-γ改變腸上皮的屏障特性和形態結構，增加腸道黏膜的通透性從而誘導腸上皮的細胞凋亡，另一方面能夠通過吞噬補體的片段和細胞的產物，引起間質中蛋白質的破壞、細胞壞死和黏膜水腫的發生［16］。黏附分子（AMS）是一類具有多種生物功能的糖蛋白，能夠介導細胞與細胞基質、細胞與細胞間的相互作用并參與免疫與炎癥反應，其中的ICAM-1、VCAM-1與潰瘍性結腸炎的發生和維持關系最為密切［17-18］。研究發現，炎癥刺激可以促進ICAM-1和VCAM-1的表達，而黏附因子的表達有可以進一步刺激并活化NF-κB，由此形成的反饋循環使得炎癥不斷加重［19-20］。

現代醫學對潰瘍性結腸炎的治療缺乏行之有效的根治方法，臨床上主要采氨基水楊酸制劑、糖皮質激素、免疫抑制劑等藥物對癥治療，但病情控制情況及預后均欠佳［21］。美沙拉嗪目前己經廣泛應用于潰瘍性結腸炎的治療中［22］。中醫學認為潰瘍性結腸炎屬于“泄瀉”“腸癖”等范疇，本病多因飲食不節或不潔，嗜食辛辣刺激之物，導致濕濁蘊結脾胃，困阻中焦，瘀而化熱，濕熱下注大腸，阻滯氣機以致血瘀，故濕熱、血瘀交雜貫穿本病全過程，濕熱交雜纏綿不愈，反復發作，病程較長。青白灌腸液具有清熱利濕、涼血解毒、化瘀止痛的功效，方中青黛味咸，性寒，歸肝經，具有清熱解毒涼血的功效，為君藥。通過體內及體外研究發現，青黛能夠顯著改善潰瘍性結腸炎大鼠腸道黏膜炎癥，還能夠顯著降低體內及細胞內的的炎性因子［23］。白頭翁性苦、寒，歸胃、大腸經，清熱解毒、涼血止痢，既能清胃腸之濕熱，又能清血分之熱毒，白及味苦、甘、澀，性微寒，歸肝、胃經，收斂止血、消腫生肌，血竭味甘、咸，性平，祛瘀定痛，止血生肌，地榆炭味苦、酸、澀，性微寒，涼血止血，解毒斂瘡，以上諸藥共為臣藥。研究發現，地榆、白及能夠通過降低IL-1β，升高IL-10水平，下調NF-κB p65蛋白活性，從而抑制NF-κB活性改善潰瘍性結腸炎模型大鼠的腸道形態損傷及腸組織病理學評分［24］。血余炭、三七止血化瘀，能夠協同血竭、地榆炭增強止血的功效，作為止血之藥而不留瘀，共為佐藥。實驗研究發現，三七提取物能夠促進腸道潰瘍面的愈合［25］。冰片清熱止痛，《醫林纂要》中云“冰片主散郁火，催生，性走而不守，亦能生肌止痛”。現代研究證明，通過局部應用冰片輕微刺激感覺神經，能夠達到一定的抑菌抗炎、止痛、防腐的作用［26］。本研究發現，青白灌腸液聯合美沙拉嗪能夠明顯改善活動期左半結腸型潰瘍性結腸炎Baron內鏡及組織病理評分，明顯優于對照組，且總有效率明顯優于對照組。治療后兩組血清IL-1β、TNF-α、ICAM-1、VCAM-1較治療前均降低，其中青白灌腸液聯合美沙拉嗪與本組治療前比較，差異均具有顯著統計學意義。兩組治療過程中均無病例退出、失訪，且無明顯不良反應事件發生。治療組復發率明顯低于對照組。

綜上所述，青白灌腸液聯合美沙拉嗪能夠顯著改善濕熱蘊結型活動期潰瘍性結腸炎的臨床癥狀及腸道黏膜評分，其作用機制可能是通過下調IL-1β、TNF-α、ICAM-1、VCAM-1水平，抑制NF-κB通路的活化實現的，其療效顯著，復發率低，值得臨床進一步研究。

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Effects of Qingbai Enema on Inflammatory Factors and Adhesion Factors in Patientswith Active Ulcerative Colitis

YANG Lei，LI Ying，YUAN Xingxing，et al. Heilongjiang Academy of Traditional ChineseMedicine，Nangang District，Heilongjiang，Harbin 150001，China.

Objective：To observe the clinical effect of Qingbai Enema in patients with active ulcerative colitis and its influence on serum inflammatory cytokines and adhesion factors.Methods：59 patients with active left colonic ulcerative colitis of accumulated damp-heat type were divided into the control group（29 cases）and the treatment group（30 cases）according to random number table.The control group was treated with Mesalazin enteric-coated tablets and the treatment group was treated with Mesalazin enteric-coated tablets combined with Qingbai Enema；the course of treatmentwas 6 weeks in both groups.The clinical efficacy，Baron endoscopic score and colon tissue pathology scorewere observed；ELISA method was used to detect the levels of serum inflammatory factors（IL-1β，TNF-α）and adhesion factors（ICAM-1，VCAM-1）.Results：The total effective rate of the treatment group was 93.3%，the control group 82.76%；the difference was statistically significant（P<0.05）.Baron endoscopic score and colon tissue pathology score were improved in the treatment group after treatment（P< 0.01），obviously better than the control group（P<0.01）.After treatment，the serum IL-1β，TNF-α，ICAM-1 and VCAM-1 were significantly lower in the treatment group（P<0.01），obviously better than the control group（P< 0.01）.Conclusion：Qingbai Enema combined with Mesalazin enteric-coated tablets can obviously improve the clinical symptoms，Baron endoscopic score and colon tissue pathology score of patientswith active ulcerative colitis of accumulated damp-heat type，down-regulation of the level of IL-1β，TNF-α，ICAM-1 and VCAM-1，with an obvious curative effect.

Qingbai Enema；Active ulcerative colitis；Inflammatory factor；Adhesion factor

R574.62

A

1004-745X（2017）07-1145-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.07.005

2017-04-05）

國家中醫藥管理局科學技術專項課題（2016ZX05）；黑龍江省博士后科研啟動基金（LBH-Q13156）

△通信作者（電子郵箱：zhangyl_2013@sina.com）