艾迪注射液聯合多西他賽腹腔灌注對老年癌性腹腔積液患者免疫功能的影響

尹衛華，夏紅梅，江健，盛建文，鐘谷平，熊超亮

(宜春市人民醫院暨宜春學院臨床醫學院，江西 宜春 330006)

艾迪注射液聯合多西他賽腹腔灌注對老年癌性腹腔積液患者免疫功能的影響

尹衛華，夏紅梅*，江健，盛建文，鐘谷平，熊超亮

(宜春市人民醫院暨宜春學院臨床醫學院，江西 宜春 330006)

目的：觀察艾迪注射液聯合多西他賽腹腔內灌注治療老年癌性腹腔積液的臨床療效及其對細胞免疫功能的影響。方法：選擇2010年5月—2014年5月癌性腹腔積液老年患者80 例，隨機分為觀察組和對照組，每組40 例。觀察組為艾迪注射液聯合多西他賽腹腔內灌注，對照組為多西他賽腹腔灌注，觀察兩組臨床療效、不良反應以及生活質量的改善；采用流式細胞術檢測外周血T細胞亞群和自然殺傷細胞(NK)值。結果：觀察組腹腔積液消退有效率明顯優于對照組(P=0.021)，不良反應低于對照組(P=0.043)，差異有統計學意義；觀察組外周血中T淋巴細胞治療后明顯上升，差異有統計學意義(P<0.05)；對照組多西他賽灌注中T淋巴細胞治療前后無明顯變化(P>0.05)；觀察組生存時間明顯長于對照組(P=0.016)。結論：艾迪注射液聯合多西他賽腹腔灌注可有效控制癌性腹腔積液，提高老年患者免疫功能和生存時間，同時毒副作用明顯減少。

艾迪注射液；多西他賽；腹腔灌注；癌性腹腔積液；免疫功能

癌性腹腔積液是老年晚期腫瘤患者的常見并發癥，常引起不同程度壓迫癥狀，嚴重影響患者生活質量，治療難，預后差[1]。老年患者一般狀態較差，年老體弱，免疫力低下，常因體內白蛋白丟失，免疫功能減弱，全身狀況加劇惡化，生存期明顯縮短[2]。因此，消除癌性腹腔積液和提高免疫力是改善老年患者生活質量的重要方法。多西他賽是高效抗腫瘤藥，廣泛運用于晚期腫瘤的治療，能迅速抑制腹腔癌細胞增殖，對消除腹腔積液起到關鍵作用。老年癌性腹腔積液患者難以耐受靜脈化療。雖然腹腔灌注局部用藥，全身不良反應相對減少，但仍會抑制機體免疫功能。艾迪注射液是具有抗腫瘤、調節免疫功能、減少化療不良反應等多項功能的中藥[3]。本研究采用艾迪注射液聯合多西他賽腹腔灌注治療癌性腹腔積液，獲得良好的臨床療效；同時，探討老年癌性腹腔積液患者免疫功能變化，以期為研究老年癌性腹腔積液的基礎和臨床提供參考，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2010年5月—2014年5月腫瘤伴有腹腔積液的老年患者80 例，經CT、B超檢查證實為非包裹性腹腔積液者，腹腔積液脫落細胞學證實為癌性腹腔積液。80 例中男46 例，女34 例，年齡65～79 歲；卡氏(KPS)評分60 分以上，預計生存期3 個月以上；胃癌36 例，卵巢癌24 例，前列腺癌7 例，乳腺癌8 例，肺癌5 例。將患者隨機分為觀察組和對照組，每組40 例。觀察組男22 例，女18 例，年齡65～79 歲；對照組男24 例，女16 例，年齡65～77 歲；同時選擇健康人群40 例作為健康對照，男21 例，女19 例，年齡65～80 歲，均為我院體檢中心經健康體檢合格的正常者，無心、肺、肝、腎等重要臟器疾患，血糖、血脂、肝、腎功能以及腫瘤標志物(如CEA、CA125、CA153等)檢測指標均正常，無家屬腫瘤病史。三組性別和年齡經χ2檢驗(χ2=1.591，P=0.451)，差異無統計學意義。隨訪1～5年，全部患者隨訪截止時間為2015年8月30日，隨訪率100%，資料記錄完整。艾迪注射液由貴州益佰公司提供，多西他賽購自恒瑞醫藥有限公司，試劑為FITC標記的鼠抗人CD3、CD4、CD8、CD16(檢測NK細胞)抗體，所有試劑均購自晶美公司。采用FACSCalibur流式細胞儀(BD公司)進行檢測。

1.2 治療方法

兩組患者入院后均按常規化驗血常規、生化，并行血凝分析及心電圖檢查等。4 周內未行化療及局部治療，治療前腹部超聲證實腹腔積液量最大深度在60 mm以上。無治療禁忌者給予腹腔閉式引流術，腹腔排液最多不超過3 000 mL(首次排液不超過1 000 mL并送檢脫落細胞學檢查)，排液后腹腔灌注。觀察組：生理鹽水500 mL+艾迪注射液100 mL+多西他賽20 mg/m2+利多卡因2 mL+地塞米松5 mg；對照組：生理鹽水500 mL+多西他賽20 mg/m2+利多卡因2 mL+地塞米松5 mg。灌注后患者每15 min變換體位，共60 min，觀察患者不良反應，每周復查血常規、肝腎功能、電解質、心電圖等，治療72 h后，經腹腔閉式引流腹腔積液，復查B超證實腹腔積液排干凈，腹腔灌注治療，腹腔灌注前常規應用地塞米松、異丙嗪、西咪替丁預防過敏以及受體止吐藥對癥支持處理。每1 個周期復查血常規、肝腎功能、心電圖及B超監測腹腔積液，每兩周期為1 個療程。

1.3 療效評估

B超測定腹腔積液控制情況。按照WHO腫瘤療效評價標準。完全緩解(CR)：腹腔積液完全消失，維持4 周以上，CT評估未見新病灶出現；部分緩解(PR)：腹腔積液消退≥50%，持續>1 個月，且CT評估未見新病灶出現；無變化(SD)：腹腔積液消退<50%，但>25%，持續1 個月以上；進展(PD)：腹腔積液增大>25%或無變化[1]。完全緩解+部分緩解為有效。毒副作用按WHO規定標準分0～Ⅳ級，治療期間每周復查血常規和肝、腎功能及心電圖等。生存質量：按美國東部腫瘤協作組的卡氏評分標準評定，記錄癥狀、體征變化情況，KPS評分增加10 分以上者為改善，治療前后無變化者為穩定，治療后比治療前減少10 分以上者為進展，治療期間每周觀察記錄2 次。免疫功能的檢測：分別在治療前1 d和1 個療程結束后，空腹采集外周血，采用流式細胞術檢測外周血T細胞亞群和NK值。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 療效評價

療程結束1 個月后，觀察組完全緩解與部分緩解者30 例，有效率為75.0%；對照組完全緩解與部分緩解者13 例，有效率為32.5%，觀察組腹腔積液消退優于對照組，差異有統計學意義(χ2=5.343，P=0.021)(見表1)。

表1 兩組治療效果比較 例

2.2 兩組生活質量的改善情況

觀察組改善情況優于對照組，差異有統計學意義(χ2=5.228，P=0.022)(見表2)。

2.3 兩組不良反應比較

血液學毒性：以白細胞減少為主，少數血小板下降，血紅蛋白下降不明顯，表現為Ⅰ-Ⅱ骨髓抑制；胃腸道反應：厭食、腹脹、惡心，少數出現嘔吐、腹瀉等臨床表現；肝功能異常均以肝功能檢查谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶升高、白蛋白下降、膽紅素異常為主。兩組發熱、血液學毒性、胃腸道反應、肝功能異常等不良反應比較，觀察組明顯低于對照組，差異有統計學意義(χ2=4.083，P=0.043)(見表3)。

表2 兩組生活質量改善情況比較 例

表3 兩組不良反應情況比較 例

2.4 免疫功能的檢測

觀察組外周血中自然殺傷細胞(NK)、CD3、CD4、CD8、CD4/CD8治療后明顯上升，差異有統計學意義(P<0.05)；而對照組單藥多西他賽灌注中NK、CD3、CD4、CD8、CD4/CD8治療前后無明顯變化(P>0.05)(見表4)。

表4 腹腔灌注后對細胞免疫功能的影響

2.5 生存分析

觀察組老年癌性腹腔積液患者生存時間為(14.55±0.78) 個月，對照組老年患者生存時間為(12.90±0.78) 個月，兩組比較差異有統計學意義(P=0.016)(見圖1)。

3 討 論

癌性腹腔積液是老年腫瘤患者最嚴重的并發癥之一，老年人體弱多病，體內蛋白丟失，免疫功能極差，嚴重影響老年患者生活質量，甚至導致死亡[1-2]。盡管有許多治療癌性腹腔積液的方法，如全身化療、腹腔灌注化療、腹部局部熱療等，目前沒有文獻證實有特效方法能夠控制癌性腹腔積液。提高機體免疫力、改善生活質量和抗腫瘤同等重要。如何控制腹腔積液、提高機體免疫力和改善生活質量，目前成為治療老年癌性腹腔積液一個重要的課題。多西他賽是一種廣譜高效抗癌藥物，能迅速抑制腹腔腫瘤，消除腹腔積液，為臨床治療提供空間。然而，多西他賽有毒副反應大、骨髓抑制嚴重、白細胞減少以及惡心、嘔吐、腹痛等不良反應，導致免疫功能下降。老年癌性腹腔積液患者難以耐受。鑒于化療藥毒副作用大，本研究組采取有效措施，減少不良反應，增強抗腫瘤力度，提高機體免疫力。第一，局部治療即腹腔灌注化療。多西他賽為高分子化合物，非水溶性，不易血管吸收，全身不良反應相對減少。此外，腹腔內給藥可使藥物聚集，腹腔腫瘤部位藥物濃度增強數倍(至少2 倍以上)，殺死癌細胞的能力增加數倍[4]；保證長時間與癌細胞接觸，通過細胞的脂質膜障壁而被動滲入腫瘤細胞內，其作用機制是通過導管素聚合，促進微管二聚體成超穩微管，破壞腫瘤細胞的有絲分裂；還能高效促進Bcl-2氨基酸磷酸化，抑制Bcl-2基因的抗凋亡作用，大量殺死癌細胞，從而減少癌性腹腔積液的產生[5-7]。但從文獻以及本研究發現，腹腔灌注多西他賽仍存在骨髓抑制、發熱、腹痛等不良反應[4]。第二，運用中醫藥治療。傳統的中醫藥不良反應小，具有扶正功效，能有效降低化療毒副反應，提高患者生存質量。艾迪注射液具有抗腫瘤和提高免疫力的雙向功能。本課題組發現艾迪注射液聯合多西他賽腹腔灌注治療癌性腹腔積液達到標本兼治目的。觀察組控制腹腔積液有效率明顯優于對照組，不良反應如發熱、嘔吐、腹痛等少于對照組，說明艾迪注射液與多西他賽具有協同作用，兩者聯合治療優于單藥多西他賽，差異具有統計學意義。艾迪注射液是從人參、黃芪、刺五加、斑蝥等中藥中精制提取而成的新型提高機體免疫力和抗腫瘤雙相功能的中藥制劑，廣泛用于臨床晚期癌癥患者的治療[8]。人參皂苷Rhl、Rgl提高淋巴細胞抗原提呈能力，增強B淋巴細胞及T淋巴細胞功能，誘導產生白細胞介素-2(IL-2)、干擾素-γ(INF-γ)，增強自然殺傷細胞(NK)、淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK)的活性；黃芪多糖能提高網狀內皮系統吞噬功能，增強T細胞、NK細胞、LAK細胞、IL-2抗癌活性，與人參皂苷具有協同作用，明顯提高機體對腫瘤細胞的殺傷能力；刺五加能提高機體免疫力，升高白細胞，減少化療藥對骨髓的抑制[9-11]；去甲斑蝥素能抑制腫瘤細胞合成代謝過程，抑制或誘導腫瘤細胞凋亡，具有抗癌而不產生骨髓抑制的特點[10]。本研究發現，艾迪注射液明顯提高外周血淋巴細胞，改善老年患者細胞免疫功能，減少多西他賽不良反應，協同多西他賽抗腫瘤，達到減毒增效的療效。觀察組生存時間明顯優于對照組。總之，艾迪注射液具有清熱解毒、消瘀散結的功效，與多西他賽配合，可減少化療藥的毒副反應；同時提高老年患者免疫力，增強機體抗腫瘤能力，加速腹腔積液消退，鞏固療效，兩者達到相輔相成的作用。艾迪注射液聯合多西他賽腹腔灌注可有效地控制癌性腹腔積液，改善老年患者的生活質量，無明顯不良反應，易被患者接受，尤其適用于不能耐受全身化療的老年患者。但是，艾迪注射液聯合多西他賽消除癌性腹腔積液的機制有待于進一步研究。

圖1 老年癌性腹腔積液患者生存分析

[1]袁莉，孫韜，周琴，等.華蟾素注射液腹腔灌注治療惡性腹水102 例的臨床觀察[J].中國醫藥導報，2014，11(22):54-59.

[2]王薇，李燕，張燕，等.240 例老年腫瘤患者綜合健康狀況調查分析[J].中國腫瘤，2013，5(28):662-666.

[3]嚴虹霞，楊廣文，王志海，等.艾迪注射液聯合化療對食管癌患者免疫功能的影響[J].中成藥，2013，35(1):33-36.

[4]MIYAMOTO K，SHIMADA T，SAWAMOTO K，et al.Disposition kinetics of taxanes in peritoneal dissemination[J].Gastroenterol Res Pract，2012，2012：963403.

[5]CALABRO F，STERNBERG C N.Current indications for chemotherapy in prostate cancer patients[J].Eur Urol，2007，51(1):17-26.

[6]PETRYLAK D P，TANGEN C M，HUSSAIN M H，et al.Doxcetal and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer[J].N Engl J Med 2004，351(15):1513-1520.

[7]HE Q S，LI J L，YIN W H，et al.Low-dose paclitaxel enhanced the antitumor efficacy of GM-CSF surface modified whole tumor cell vaccine in prostate cancer model[J].Cancer Immunol Immunother，2011，60(5)：715-730.

[8]龔享文，楊欽河，王曉梅，等.艾迪注射液聯合經肝動脈化療栓塞治療原發性肝癌隨機對照的Meta分析[J].中華中醫藥雜志(原中國醫藥學報)，2013，5(28):1627-1631.

[9]陳俊丞.艾迪注射液治療老年慢性白血病的臨床觀察[J].西南國防醫藥，2013，23(6):647-649.

[10]莫艷艷.艾迪注射液聯合多西他賽和順鉑治療非小細胞肺癌[J].河南科技大學學報(醫學版)，2015，33(4):277-278.

[11]高羽，李志民，霍偉，等.艾迪注射液聯合多西他賽及奈達鉑方案化療治療中晚期非小細胞肺癌療效觀察[J].中國現代醫藥應用，2016，10(4):148-150.

Study on the effect about immunity of old folks using intraperitontal chemotherapy with docetaxel plus aidi injection

YIN Weihua，XIA Hongmei，JIANG Jian，SHENG Jianwen，ZHONG Guping，XIONG Chaoliang

(The People′s Hospital of Yichun City in Jiangxi Province and Clinical Medicine School of Yichun University，Yi chun 336000，China)

Objective：To evaluate the clinical efficacy and adverse reaction and immunity of malignant ascites of old folks using intraperitontal chemotherapy with docetaxel plus aidi injection.Methods: To collect 80 patients diagnosed with malignant cancer belly water from May 2010 to May 2014，we randomly divided into two groups: therapeutic group and control group.The patients in therapeutic group were treated with docetaxel plus aidi injection，while the patients in control group were treated with docetaxel.To compare the clinical effects and the levels of T cells subset and NK cell tested by flow cytometry of two groups.Results:The treatment group were significantly higer reducing belly water in patients treated with docetaxel plus aidi injection compared with that in controls(P=0.021)，And adverse reaction of the patients treated with docetaxel plus aidi injection is less than the controls(P=0.043)；T lymphcytes proliferation were signicantly increase in the treatment group after treatment，but there was no sigmificantly change in the controls，the treatment group lived longer than those of the control (P= 0.016).Conclusion: The docetaxel in plus the aidi injection treatment can control the cancer belly water effectively，improve the quality of life of old folks，and alleviate the poison side effect of the chemotherapy medicine，which can be served as a highly effective safe and convenient procedure in clinical oncology.

aidi injection；docetaxel；intraperitoneal perfusion；malignant ascites；immunity

1671-8631(2017)08-0573-04

R442.5

B

2016-11-04

(本文編輯：張紅)

尹衛華(1976— )，男，江西省吉安市人，博士學位，副主任醫師。研究方向：腫瘤免疫。

*本文通訊作者：夏紅梅