臨床藥師參與處理1例哌拉西林鈉他唑巴坦鈉引起的血小板減少癥患者的分析

解沛濤+汪震

摘 要 1例63歲的腦外傷患者在接受硬膜外血腫治療13 d后發生了導管相關性泌尿系統感染，醫師先后給予左氧氟沙星和哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療，但在加用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療3 d后，患者的血小板計數從127×109/L降至44×109/L。臨床藥師早期識別了患者血小板減少發生的原因，及時建議改用阿米卡星治療并為醫師采納。10 d后患者的泌尿系統感染痊愈，且其間未再出現藥物不良反應。

關鍵詞 哌拉西林鈉他唑巴坦鈉 血小板減少癥 泌尿系統感染 阿米卡星 臨床藥師

中圖分類號：R558.2； R978.11 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2017）15-0071-04

Analysis of a case of the treatment of piperacillin sodium and tazobactam sodiuminduced thrombocytopenia involved by clinical pharmacists

XIE Peitao1*， WANG Zhen2（1. Department of Pharmacy， Erdos Central Hospital， Inner Mongolia 017000， China； 2. Department of Pharmacy， Tongji Hospital

of Tongji Medical College， Huazhong University of Science and Technology， Hubei 430000， China）

ABSTRACT The catheter associated urinary tract infection occurred in a 63 years old patient with traumatic brain injury after his epidural hematoma was treated for 13 days. Physician had given him levofloxacin plus piperacillin sodium and tazobactam sodium one after another， however， his platelet count was significantly reduced from 127×109/L to 44×109/L after he was treated with piperacillin sodium and tazobactam sodium for 3 days. Clinical pharmacists identified the causes of thrombocytopenia and timely suggested to switch to amikacin. The urinary tract infection in this patient was cured after physician accepted this suggestion and amikacin treatment was lasted for 10 days， and furthermore this kind of adverse drug reactions no longer occurred during this period.

KEY WORDS piperacillin sodium and tazobactam sodium； thrombocytopenia； urinary tract infection； amikacin； clinical pharmacist

藥源性血小板減少癥是指因某些藥物引起血小板計數下降（<100×109/L）而導致的出血性疾病，在感染性疾病患者治療中常被忽視[1]。本文介紹1例導管相關性泌尿系統感染患者在治療期間出現血小板計數下降，臨床藥師早期識別其血小板計數下降的原因，并結合患者情況建議調整治療方案的臨床實踐，以探討臨床藥師在臨床治療團隊中的作用。

1 病例資料

一患者，男，63歲，因“頭部外傷后8 h伴頭痛”入住鄂爾多斯市中心醫院。該患者此前于當地醫院急診就醫，頭顱CT檢查顯示其右側顳部硬膜外血腫、左側顳頂部硬膜下血腫、蛛網膜下腔出血、左顳葉腦挫傷，當地醫院對癥處理后轉入鄂爾多斯市中心醫院進一步治療。患者傷后一直精神差，曾嘔吐數次，但無肢體抽搐現象。既往體健，家屬訴患者2個月前因上呼吸道感染自行口服阿莫西林克拉維酸鉀（具體劑量不詳）治療1周，無其他用藥史。患者入院時的一般情況可，血壓、體溫、呼吸和脈搏均正常，診斷為腦外傷、硬膜外血腫、蛛網膜下腔出血。

2 治療經過

患者入院后仍感頭痛，精神差，但意識清楚，血及尿常規檢查結果均正常，復查頭顱CT顯示出血量稍有增加，醫師評估其病情后給予酚磺乙胺止血、乙酰谷酰胺營養神經、甘露醇脫水和甲潑尼龍抗炎等藥物治療，同時插入導尿管導尿。入院第4日，患者意識變差、反應遲鈍，頭顱CT檢查顯示其血腫較前變化不大，加大甘露醇劑量繼續給予保守治療。入院第7日，患者精神有所好轉，頭顱CT檢查顯示其血腫較前稍有減少。入院第13日，患者體溫突然升高伴寒戰，夜間體溫最高達39 ℃，意識清楚、可以言語，《格拉斯哥昏迷量表》評分15分，訴排尿疼痛，醫師急行血及尿常規檢查，并給予口服左氧氟沙星0.4 g、qd治療。入院第14日，患者體溫繼續升高并伴寒戰，最高體溫達40.2 ℃，仍有尿痛，血壓正常，血常規檢查顯示白細胞計數23.62×109/L、中性粒細胞比率93.3%、血小板計數127×109/L、C-反應蛋白145 mg/L、降鈣素原2.45 ng/ml，尿常規檢查顯示尿白細胞3+、白細胞計數649.00/μl、高倍鏡下白細胞116.82/HPF、細菌計數5 200/μl、高倍鏡下細菌936/HPF、亞硝酸鹽試驗結果陽性，腎臟B超檢查未見異常。醫師根據患者情況考慮為導尿管相關性泌尿系統感染（急性腎盂腎炎），加用經靜脈滴注哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g、q8h抗感染治療。入院第15日，患者體溫最高38.5 ℃、無寒戰，血常規檢查顯示白細胞計數19.86×109/L、中性粒細胞比率89.9%、血小板計數103×109/L。入院第17日，患者體溫最高37.8 ℃，尿痛癥狀明顯好轉，血常規檢查顯示白細胞計數16×109/L、中性粒細胞比率86.7%、血小板計數44×109/L、降鈣素原0.85 ng/ml、C-反應蛋白53 mg/L，尿液顏色為淡血色，尿常規檢查顯示尿白細胞1+、白細胞計數149.00/μl、高倍鏡下白細胞56.82/HPF、細菌計數140/μl、高倍鏡下細菌46/HPF，急查凝血酶原時間、凝血酶時間、國際標準化比值、部分凝血酶原時間以及血纖維蛋白原水平等，但均未見異常。醫師排除了疾病導致血小板減少的可能，請臨床藥師會診。

臨床藥師查看患者后查閱了左氧氟沙星和哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的藥品說明書及相關文獻，認為患者血小板減少可能由哌拉西林鈉他唑巴坦鈉引起，建議醫師停用該藥而改用經靜脈滴注阿米卡星1 g、qd治療，并更換導尿管。在改用阿米卡星治療期間，臨床藥師嚴密監測患者的聽力、尿常規和肝、腎功能檢查指標值。入院第19日（停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的第3日），患者的血小板計數回升至57×109/L，白細胞計數和中性粒細胞比率正常，尿液顏色正常。入院第24日，患者的一般情況可，頭顱CT檢查顯示血腫吸收明顯，拔除導尿管。入院第27日（停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的第11日），患者的血小板計數升至139×109/L，余均正常，當日起停用左氧氟沙星。入院第28日，患者的體溫正常，血、尿常規檢查指標值均正常，降鈣素原和C-反應蛋白水平均在正常范圍，聽力正常，肝、腎功能檢查指標值均正常，于當日停用各藥后出院。

3 分析與討論

3.1 患者血小板減少的原因

導致血小板減少的原因包括血小板被破壞過多、生成減少和分布異常。其中，血小板被破壞過多的原因包括特發性血小板減少性紫癜和藥源性等免疫性因素以及感染、彌散性血管內凝血等非免疫性因素；血小板生成減少的原因包括遺傳因素以及某些藥物、惡性腫瘤等損害造血干細胞或抑制其在骨髓中的增殖等；血小板分布異常的最常見原因是脾功能亢進癥引起的血小板在脾內滯留過多。本文患者的血小板計數在入院第14日為127×109/L、第17日降至44×109/L，疾病因素和藥物因素都應予以考慮。

3.1.1 疾病因素

依據本文患者入院后的相關檢查結果，可排除其血小板減少由特發性血小板減少性紫癜等免疫性因素引起的可能。患者原發疾病為腦外傷致硬膜外血腫、蛛網膜下腔出血，這些可能與其血小板減少有關；患者同時伴有復雜的泌尿系統感染，此也可能引起其血小板減少。

3.1.1.1 硬膜外血腫、蛛網膜下腔出血導致血小板減少的可能性

血小板在出血性和缺血性腦血管病的發生和發展中起著重要作用，研究證實血小板在這些疾病患者體內處于活化狀態。DErasmo等[2]動態觀察了腦梗死和腦出血患者的血小板計數變化情況，發現患者的血小板計數在疾病發生后48 h內明顯減少，但一般仍在正常值范圍內，9 d后回升至常態水平。解旭東等[3]在研究蛛網膜下腔出血患者的白細胞和血小板計數的動態變化情況中發現，患者的血小板計數在發病第3日時降至最低值，平均為200.67×109/L，在正常值范圍內。本文患者在入院第7日的頭顱CT檢查顯示血腫較前減少、精神有所好轉，且血小板計數在正常值范圍內，因此該患者的原發疾病與血小板減少的關系不大。

3.1.1.2 泌尿系統感染導致血小板減少的可能性

感染可引起凝血系統活化。重癥感染時，細菌釋放的內毒素能破壞血管內皮細胞，導致膠原暴露，最終引起血小板的聚集、黏附、大量活化和消耗。有研究提出，血小板計數結合降鈣素原和C-反應蛋白水平可用于判斷患者的感染病情好轉與否[4]。本文患者在血小板計數進行性減少的過程中，其C-反應蛋白和降鈣素原水平等感染指標值下降，體溫降至37.8 ℃，感染程度減輕，同時凝血功能正常，可排除感染導致彌散性血管內凝血的可能，臨床藥師認為感染導致該患者血小板減少的可能性不大。

3.1.2 藥物因素

在本文患者使用的藥物中，能引起血小板減少的藥物包括左氧氟沙星和哌拉西林鈉他唑巴坦鈉。左氧氟沙星藥品說明書中的不良反應部分提及，其正常劑量用藥不會導致血小板減少，過劑量用藥則可引起血小板減少，但不常見。哌拉西林鈉他唑巴坦鈉可導致血小板減少，引起血小板減少的中位用藥時間一般為7 ～ 10 d[5]。本文患者的左氧氟沙星用藥劑量并不大，因此考慮哌拉西林鈉他唑巴坦鈉導致其血小板減少的可能性更大。

3.1.2.1 哌拉西林鈉他唑巴坦鈉與血小板減少的相關性判斷

判斷可疑藥物與血小板減少的相關性可采用美國俄克拉荷馬大學衛生科學中心的標準[6]：①發生血小板減少前確有使用某種可引起血小板減少的藥物史，且停用該藥后血小板減少情況減輕或血小板計數恢復正常；②發生血小板減少前僅使用了某一種藥物或同時使用了其他藥物，但停用該藥后繼續使用其他藥物不影響血小板計數；③排除了其他可能導致血小板減少的原因；④重新使用該藥后又發生了血小板減少。上述4項都符合可確診，前3項符合為很可能相關，符合第1項為可能，不符合第1項為不可能。本文患者在繼續使用左氧氟沙星的情況下停用了可疑藥物哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，7 d后其血小板計數恢復至正常值范圍內，可排除左氧氟沙星導致血小板減少的可能。但哌拉西林鈉他唑巴坦鈉符合上述標準中的前3項，因此相關性判斷為很可能。

3.1.2.2 哌拉西林鈉他唑巴坦鈉引起血小板減少的機制

哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致血小板減少的機制或與骨髓抑制有關，也可能是在藥物免疫介導下血小板發生了可逆性的構象變化，產生新抗體并與細胞膜結合，同時激活補體，致使血小板遭受破壞[7]。有研究報告，在首次使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉導致血小板減少后，再次使用同種或結構類似藥物時至出現血小板減少的時間明顯縮短[8]。本文患者2個月前使用過阿莫西林克拉維酸鉀1周，當時未測血小板計數，這次使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4 d后即出現血小板減少，可能是再次使用結構類似藥物后發生的免疫介導的變態反應。

3.2 停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉后如何調整治療方案

3.2.1 患者導管相關性泌尿系統感染的病原學分析

美國感染性疾病學會（Infectious Diseases Society of America， IDSA）發表的指南[9]指出，短期導管相關性泌尿系統感染多由單一致病菌引起，長期導管相關性感染則多為混合致病菌感染，最常見的致病菌為大腸埃希菌，其次為肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬細菌、腸球菌、金黃色葡萄球菌以及真菌。本文患者入院第13日起發生的感染很可能為混合致病菌感染，給予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療后感染有所好轉，說明治療有效，可排除真菌或耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的可能。該患者除泌尿系統感染外無其他基礎疾病，且硬膜外血腫吸收明顯，而腸球菌感染多在機體免疫力低下時發生，因此暫不考慮此致病菌感染的可能，可能性最大的致病菌仍為大腸埃希菌。結合醫院細菌耐藥情況，大腸埃希菌中產超廣譜β-內酰胺酶（extended-spectrum β-lactamases， ESBL）菌的比率為58%，本文患者是院內感染，耐藥菌感染的風險較大。

3.2.2 抗菌藥物的選擇

考慮到本文患者發生血小板減少的機制可能為免疫介導的變態反應，且發生血小板減少時其降鈣素原、C-反應蛋白水平以及體溫還未恢復至正常值范圍內，因此停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉后仍需繼續給予抗感染治療。那么，該患者的治療方案該如何調整呢？

相關專家共識[10]推薦，對產ESBL的腸桿菌科細菌引起的輕中度感染首選β-內酰胺類藥物/β-內酰胺酶抑制劑治療，對重度感染者可選用碳青霉烯類藥物治療。考慮到本文患者的血小板減少很可能由哌拉西林鈉他唑巴坦鈉引起，因此不建議繼續使用此類藥物治療。IDSA的指南[9]推薦，在使用其他藥物治療無效或因不良反應而無法使用其他藥物時，對復雜的泌尿系統感染也可選用氨基糖苷類藥物治療。腸桿菌科細菌對阿米卡星的耐藥率低，臨床藥師建議改用阿米卡星治療。在臨床藥師的密切監護下，患者治療順利，各項指標值均恢復正常，感染癥狀消失，感染得到控制。

4 小結與體會

回顧本文患者的治療過程，患者在接受泌尿系統感染治療過程中發生了血小板減少，臨床藥師結合患者的疾病因素和藥物因素全面評估了其血小板減少發生的原因，查閱相關治療指南，為患者找到了最適宜的治療方案，體現了臨床藥師在整個臨床治療團隊中的價值。同時，臨床藥師也切實地體會到，不僅要掌握藥物知識，而且要掌握相關的醫學知識，這樣才能在臨床治療團隊中發揮自己應有的作用。

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