血清腫瘤標志物在2型糖尿病合并骨量異常患者中意義的研究

趙麗穎 李軍* 李思源 陽毅 藺茹君 孫侃

1．新疆石河子大學醫學院第一附屬醫院內分泌代謝科，新疆石河子832000

2．石河子大學醫學院，新疆 石河子832000

3．四川德陽市人民醫院，四川德陽618000

隨著社會老齡化現象日益加劇，骨質疏松癥的發病率呈上升趨勢［1］。de Liefde 等［2］研究結果提示，2型糖尿病患者骨密度與正常糖耐量人群相比降低，同時增加了骨折的發生率，其機制可能與2型糖尿病合并癥有關。Wideroff等［3］的流行病學研究發現，在糖尿病患者人群中，肝癌、膽管癌、腎癌、胰腺癌、子宮內膜癌等多種惡性腫瘤的發病率明顯高于正常人群，進一步表明惡性腫瘤的發生與2型糖尿病密切相關。而對于腫瘤標記物在2型糖尿病合并骨質疏松癥患者中意義的研究少有報道，本研究旨在分析血清腫瘤標志物水平與2型糖尿病合并骨質疏松中的表達及與BMD的關系，從而正確評價2型糖尿病合并骨質疏松患者血清腫瘤標志物水平升高的意義。

1 材料和方法

1.1 一般資料

隨機納入2014年2月至2015年12月在新疆維吾爾自治區石河子市石河子大學醫學院第一附屬醫院內分泌科住院的T2DM患者240例為研究對象，根據BMD(股骨頸)分為骨量正常組、骨量減少組與骨質疏松組。骨量正常組:121例，骨量減少組:78例，骨質疏松組:41例。

1.2 分組標準

T2DM的診斷依據1999年WHO頒布的糖尿病診斷標準:典型的“三多一少”臨床癥狀，及空腹血糖≥7.0 mmol/L，或隨機血糖≥11.1 mmol/L;對癥狀不典型者行口服75 g葡萄糖耐量試驗(OGTT)，2 h血糖≥11.1 mmol/L。按照1995年WHO推薦的診斷標準，采用雙能X線BMD檢查，將結果低于同齡人峰值均值的2.5個標準差者劃分為T2DM并骨質疏松組;BMD低于1～2.5個標準差者劃分為T2DM并骨量減少組，而BMD在峰值均值的1個標準差以內劃分為T2DM并骨量正常組。入組者均無明顯心、肝、腎疾病、急性感染、惡性腫瘤、骨折病史，注意排除影響骨代謝的各種因素，如甲狀腺功能亢進、甲狀旁腺功能亢進及其他內分泌代謝疾病，且半年內未服用糖皮質激素等影響骨密度藥物。

1.3 觀察指標

入選對象均做詳細檢查，包含身高、體重、腰圍、臀圍，并計算體重指數(body mass index，BMI)。實驗室檢查包括空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbAlc)、空腹胰島素(fasting insulin，FINS)、胰島素抵抗指數(insulin resistance，HOMA-IR)，胰島素分泌指數(insulin secretion，HOMA-IS)，腫瘤標志物(AFP、CEA、CA199、CA153、CA724)以及 BMD 檢查，每位患者必須行上腹部彩色超聲及胸部X線片檢查，以初步除外肝、膽、胰、脾、雙腎、肺臟的占位性病變，必要時行CT、MRI、胃鏡、結腸鏡檢查進一步除外惡性腫瘤性疾病。腫瘤標志物采用羅氏全自動電化學發光免疫分析儀(型號 AU6001)測定，以電化學發光法測定。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 組間基線情況比較

本課題共篩選受試者240例，其中骨量正常組121例(男女比80/41)，人均年齡為54.6±12.8歲;骨量減少組78例(男女比44/34)，人均年齡為61.3±11.5歲;骨質疏松組41例(男女比8/33)，人均年齡為68.4±7.3歲。與骨量正常組相比，骨量減少組年齡和骨質疏松組年齡均高于正常組(P＜0.01)，與骨量減少組相比，骨質疏松組的年齡、性別比高于骨量減少組(P＜0.01)，三組在年齡、性別比較，差異存在統計學意義(P＜0.01)，基線資料不齊同，為排除年齡及性別的影響，統計上使用協方差分析。見表1。

2.2 組間一般資料協方差統計后的比較

三組間經協方差統計后，結果顯示:與骨量減少組相比，骨質疏松組體重較低(P＜0.05)，與骨量正常組相比，骨量減少組的病程較長(P＜0.05)。見表2。

表1 組間基線情況比較(±s)Table 1 Comparison of baseline characteristics among the three groups(±s)

表1 組間基線情況比較(±s)Table 1 Comparison of baseline characteristics among the three groups(±s)

注:與正常組相比，*P＜0.05，＊＊ P ＜0.01;與骨量減少組相比，△P＜0.05，△△P ＜0.01

項目 骨量正常組 骨量減少組 骨質疏松組年齡(歲) 54.6±12.8 61.3±11.5＊＊ 68.5±7.3＊＊△△性別(男/女) 80/41 44/34 8/33＊＊△△

表2 組間一般資料協方差統計后的比較(±s)Table 2 Comparison of general information between the groups using analysis of covariance(±s)

表2 組間一般資料協方差統計后的比較(±s)Table 2 Comparison of general information between the groups using analysis of covariance(±s)

注:與正常組相比，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;與骨量減少組相比，△P＜0.05，△△P ＜0.01

項目 骨量正常組 骨量減少組 骨質疏松組體重(kg) 71.52±17.78 72.81±21.27 67.97±31.82△8.8±13.0 BMI(kg/m2) 25.68±5.69 26.09±6.80 24.76±10.18病程(年) 7.6±7.3 9.3±8.7*

2.3 組間代謝指標協方差分析后的比較

與骨量正常組相比，骨量減少組的FPG升高(P＜0.05)，與骨量正常組相比，骨量減少組的 FINS降低(P＜0.01)，與骨量正常組相比，骨量減少組的HOMA-IR降低(P＜0.01)，與骨量正常組相比，骨量減少組的HOMA-IS降低(P＜0.01)，與骨量正常組相比，骨質疏松組中的FPG升高(P＜0.01)，與骨量正常組相比，骨質疏松組中的HbAlc升高(P＜0.05)，與骨量正常組相比，骨質疏松組中的FINS降低(P＜0.01)，與骨量正常組相比，骨質疏松組中的HOMA-IR降低(P＜0.01)，與骨量正常組及骨量減少組相比，骨質疏松組中的HOMA-IS降低(P＜0.01)。見表3。

表3 組間代謝指標協方差分析后的比較(±s)Table 3 Comparison of metabolic index between the groups using analysis of covariance(±s)

表3 組間代謝指標協方差分析后的比較(±s)Table 3 Comparison of metabolic index between the groups using analysis of covariance(±s)

注:與正常組相比，*P＜0.05，＊＊ P＜0.01;與骨量減少組相比，△P＜0.05，△△P ＜0.01

項目 骨量正常組 骨量減少組 骨質疏松組FPG(mmol/L) 8．52 ±4．14 9．45 ±4．94* 10．19 ±7．41＊＊HbAlc(%) 8．61 ±3．07 8．91 ±3．67 9．55 ±5．48*FINS(pmol/L) 124．96 ±144．97 63．46 ±173．32＊＊ 30．13 ±259．29＊＊HOMA-IR 6．78 ±9．48 3．81 ±11．34＊＊ 2．17 ±16．95＊＊HOMA-IS 101．74 ±159．45 45．87 ±59．09＊＊ 21．79 ±24．56＊＊△△

2.4 組間腫瘤標志物指標協方差分析后的比較

與骨量正常組相比，骨質疏松組CA199升高(P＜0.01)。3組間 AFP、癌胚抗原、CA153、CA724差異無統計學意義。見表4。

表4 組間腫瘤標志物指標協方差分析后的比較(±s)Table 4 Comparison of tumor makers between the groups using analysis of covariance(±s)

表4 組間腫瘤標志物指標協方差分析后的比較(±s)Table 4 Comparison of tumor makers between the groups using analysis of covariance(±s)

注:與正常組相比，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01

項目 骨量正常組 骨量減少組 骨質疏松組AFP 4.33±44.63 5.38±53.37 5.18±79.85 CEA 2.25±3.28 2.87±3.93 2.95±5.89 CA199 11.28±29.93 16.08±35.79 27.40±53.52＊＊CA153 12.38±8.68 11.44±10.38 12.95±15.52 CA724 5.19±12.02 3.33±14.38 4.24±21.50

2.5 BMD(股骨頸)與其他參數相關性分析

Pearson線性相關分析，納入模型的變量有年齡、體重、病程、BMI、FPG、BMD、HbAlc、FINS、HOMA-IR、CA199。相關分析顯示:BMD(股骨頸)與體重、BMI、FINS、HOMA-IR 及 HOMA-IS呈正相關(r=0.38、0.24、0.19、0.16，、0.15，P ＜0.05);與年齡、病程、FPG、HbAlc呈負相關(r= －0.44、－0.26、－0.14、－0.13，P ＜0.05)。血清 CA199與BMD呈負相關(r=－0.192，P＜0.01)，即表示BMD值越低，CA199水平越高。見表5。

表5 BMD(股骨頸)與其他參數相關性分析Table 5 Correlation analysis between femoral neck BMD and other parameters

2.6 多元線性回歸分析

以CA199為因變量，以年齡、體重、病程、BMI、FPG、HbAlc、FINS、HOMA-IR、BMD(股骨頸)為自變量進行多元線性回歸分析，BMD(股骨頸)進入回歸方程，Y=34.674－22.65X，結果顯示:BMD(股骨頸)是CA199的影響因素，且是負相關因素(P=0.017，t= －2.409)，即BMD 越低，CA199越高。見表6。

3 討論

本研究表明:FPG在骨質疏松組和骨量減少組高于骨量正常組，HbA1c在骨質疏松組高于骨量正常組。說明血糖對骨密度是有影響的，高血糖狀態會導致骨密度減低，更易發生骨質疏松。邢清等［4］的研究表明2型糖尿病患者HbA1c與股骨頸骨密度呈負相關。李超［5］的研究表明血糖控制不良的糖尿病患者骨密度相對減少更多，且秦健［6］的研究表明T2DM患者通過控制血糖治療可提高骨密度水平，與本研究相符。而國內劉冬［7］、周友俊等［8］的研究結果提示空腹血糖(FPG)與骨密度不存在明顯的相關關系。故檢測空腹血糖水平目前不足以成為預測2型糖尿病患者患骨質疏松的指標，但綜合國內外研究可以發現糖尿病血糖控制水平與骨密度水平密切相關，提示糖尿病是骨質疏松的危險因素。

表6 CA199與BMD(股骨頸)等相關因素的回歸分析Table 6 Regression analysis between CA199 with femoral neck BMD and other relative factors

FINS、HOMA-IR、HOMA-IS 在骨質疏松組和骨量減少組中低于骨量正常組。de Liefde等［2］發現女性(50～89歲)空腹胰島素同骨密度顯著正相關，胰島素與成骨細胞表面的胰島素受體結合，促進骨細胞內氨基酸蓄積，刺激合成骨膠原和核苷酸，促進骨形成。以及李新英［9］研究表明2型糖尿病患者的胰島素水平與骨密度密切相關，高空腹胰島素可對2型糖尿病患者的骨密度具有保護作用，早期應用胰島素可能有助于減緩骨量丟失，可預防2型糖尿病患者出現骨質疏松。Dennison等［10］及 Katulski等［11］研究表明2型糖尿病患者胰島素水平及胰島素抵抗指數對骨密度的影響已得到證實，即與骨密度呈正相關，提示胰島素抵抗指數是骨密度的保護因素，與本研究相符，且劉詠萍等［12］研究結果發現中老年2型糖尿病患者的胰島素抵抗指數與各關節BMD呈正相關，且在絕經后的女性患者中尤為明顯。胰島素分泌指數與骨密度之間存在的相關關系的研究目前國內外報道較少，尚無肯定結論。本研究表明胰島素分泌指數與骨密度呈正相關，即胰島素分泌指數越低，骨密度越低，更易導致骨質疏松。

在本研究中骨質疏松組CA199明顯增高。糖類抗原CA199作為一種胃腸道腫瘤相關抗原廣泛應用于臨床，其升高通常提示肝臟、膽道、胰腺、結直腸、生殖系統、肺(腺癌)及其他腫瘤的發生，在胰腺癌中升高的尤為明顯。但CA199并非特異性腫瘤相關抗原，一些良性疾病如胰腺炎、糖尿病等也可以出現血清CA199水平升高［13］。在糖尿病患者中血清CA199升高原因的研究中，大多數認為在持續高血糖狀態下，脂肪細胞或纖維結締組織會替代胰腺組織的正常細胞，胰島內沉積的淀粉樣物質進而形成玻璃樣變，進一步加重細胞變性壞死，正常組織細胞被破壞，致使有核細胞內成分，例如糖蛋白包括大量CA199釋放入血，故將血清CA199水平輕度升高作為胰腺外分泌功能損害的一個跡象［14］。

在排除腫瘤依據的情況下，處于恒久血糖控制不佳的糖尿病患者，若其血清CA199升高，可以考慮由于長期糖毒性導致胰腺損害所致。血糖達標后應該再復查CA199，多數患者的CA199水平會回落至正常范圍［15-17］。回顧本研究結果，骨質疏松組中的HbAlc高于正常組，FPG高于正常組，FINS、HOMA-IR、HOMA-IS低于正常組。即糖尿病合并骨質疏松的患者較糖尿病非骨質疏松患者的血糖控制水平、胰島功能差，更容易處于高血糖狀態，同時刺激胰腺導管釋放CA199，使血清中CA199水平升高。Pesrson線性相關分析示BMD與CA199呈負相關，即骨密度值越低，CA199水平越高，骨質疏松組的CA199水平高于骨量正常組。對于合并骨質疏松的糖尿病患者，長期的高血糖狀態不僅可導致溶骨作用增強，也可導致血清中CA199水平升高，從而使胰腺功能下降。

本研究存在一些不足:①本研究為橫斷面的回顧性研究，未納入健康人群為對照組，無法說明在2型糖尿病人群與正常人群中CA199對骨密度影響有無差異。②絕經后女性雌激素水平下降，也是影響骨密度重要因素，未將該人群分組，無法除外雌激素撤退對骨密度影響，但是不影響數據總趨勢。因此，還需要擴大樣本量，分層分析，通過進一步研究，更加全面的闡述胰島素分泌指數、CA199等對2型糖尿病患者骨密度的影響。

綜上所述，在臨床工作中，應更好的控制合并骨質疏松的糖尿病患者血糖，并應關注糖尿病合并骨質疏松患者血清中CA199水平。在2型糖尿病患者血糖控制平穩的情況下，除外胰腺疾病如胰腺炎癥、胰腺腫瘤等疾病，血清CA199可能可以作為今后預測2型糖尿病合并骨質疏松的新指標。