頸脊髓損傷后患者P1NP和β-CTX的研究分析

趙國權(quán) 羅春山 陸廷盛 姚書眈 蒲興魏 陳啟鸰 歐陽北平

貴州省骨科醫(yī)院骨科，貴州貴陽550002

隨著社會(huì)工業(yè)化的發(fā)展，各種創(chuàng)傷導(dǎo)致的頸脊髓損傷的患者越來越多。頸脊髓損傷后可導(dǎo)致各種嚴(yán)重的并發(fā)癥，其中一種就是骨質(zhì)疏松。對(duì)于骨質(zhì)疏松的診斷多采用雙能X線吸收測定法測定骨密度(bone mineral density，BMD)，然而BMD 數(shù)值的變化異常緩慢，盡管在使用藥物干預(yù)后，通常還需要12～18個(gè)月才能看出明顯變化，因此不利于臨床對(duì)自然病程變化的監(jiān)測。目前，國際骨質(zhì)疏松基金會(huì)推薦監(jiān)測骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物(biochemical markers of bone turnover)，簡稱骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(bone turnover markers，BTM)，把它的變化作為臨床研究的首選。而在諸多BTM中，血清1型前膠原N端前肽(type 1 procollagen amino terminal peptide，P1NP)和血清 1型膠原羧基末端肽(type 1 collagen carboxyl terminal peptide，β-CTX)具有敏感性相對(duì)較高、影響因素相對(duì)較少的優(yōu)勢，目前檢測最多。

本研究選取了2012年10月至2014年12月我院收治的頸脊髓損傷患者共69例，檢測患者的血清P1NP和β-CTX水平，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入患者的頸椎磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)均顯示頸脊髓損傷;脊髓損傷ASIA和Frankel分級(jí)均為A級(jí)、雙下肢完全性癱瘓;女性患者均月經(jīng)規(guī)律，無絕經(jīng);男性患者年齡均小于50歲。排除標(biāo)準(zhǔn):排除影響骨轉(zhuǎn)化的疾病，如骨腫瘤、甲狀旁腺激素分泌過多、乳腺癌、骨質(zhì)疏松癥等;1年內(nèi)無骨折;無長期服用激素或其他各種影響骨代謝藥物的患者。

1.2 一般資料

本組69例外傷患者，男44例，女25例。男性年齡21～46歲，平均(32±4.7)歲，女性年齡25～40歲，平均(34±4.9)歲;體重 43～89 kg，平均(59±5.3)kg;身高152～177 cm，平均(167±4.8)cm。

1.3 方法

所有患者均采取次日清晨空腹時(shí)抽取肘貴要靜脈血4～6 mL，采集后立即送往生化室行血清分離;采用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測血清P1NP和β-CTX水平(儀器為羅氏公司Elecsys2010型)，并采用羅氏公司提供試劑盒及試劑，所有操作均按照羅氏試劑盒說明書執(zhí)行。并計(jì)算其體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)，BMI= 體重(kg)/身高2(m2)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

血清P1NP和β-CTX水平檢測顯示，入院時(shí)患者P1NP為(31.7±8.9)ng/mL，12 w后下降至(22.3±8.3)ng/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);入院時(shí)患者 β-CTX為(0.41±0.039)ng/mL，12 w 后升高至(0.72±0.045)ng/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);入院后2 w患者P1NP值較入院時(shí)提高，入院后2 w患者β-CTX值較入院時(shí)降低，見表1。

不同體質(zhì)量指數(shù)下，P1NP和β-CTX受傷時(shí)測量值基本相同，在受傷2 w以后在相同時(shí)期測量值卻各不相同;P1NP測量值在2 w以后逐漸減少，以BMI小的患者為著;β-CTX測量值在2 w以后逐漸增大，以BMI小的患者為著。各項(xiàng)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表1 不同時(shí)期P1NP和β-CTX的檢測水平(±s，ng/mL)Table 1 Detection levels of P1NP and β-CTX in different periods(±s，ng/mL)

表1 不同時(shí)期P1NP和β-CTX的檢測水平(±s，ng/mL)Table 1 Detection levels of P1NP and β-CTX in different periods(±s，ng/mL)

31.70±8.90 0.41±0.04入院后2 w 33.00±7.70 0.39±0.03入院后4 w 30.30±8.10 0.40±0.05入院后8 w 27.10±9.20 0.57±0.04入院后12 w 22.30±8.30 0.72±0.05 P值-CTX入院時(shí)時(shí)期 P1NP β＜0.05 ＜0.05

表2 P1NP和β-CTX在不同BMI、不同時(shí)期的檢測水平(±s，ng/mL)Table 2Detection level of P1NP and β-CTX at different body mass index(BMI)and different periods(±s，ng/mL)

表2 P1NP和β-CTX在不同BMI、不同時(shí)期的檢測水平(±s，ng/mL)Table 2Detection level of P1NP and β-CTX at different body mass index(BMI)and different periods(±s，ng/mL)

類別 入院時(shí) 入院后2 w 入院后4 w 入院后8 w 入院后12 w P值P1NP BMI≤18.5(n=17) 30.20±7.80 31.80±7.10 29.40±7.00 24.90±8.30 22.10±7.70 18.5＜BMI＜24(n=41) 31.20±7.00 32.60±8.40 31.30±6.90 29.70±7.60 25.30±8.10 ＜0.05 BMI≥24(n=11) 31.10±8.40 34.40±7.80 30.90±7.50 28.60±8.20 27.00±7.30 β-CTX BMI≤18.5(n=17) 0.41±0.04 0.40±0.04 0.49±0.04 0.57±0.05 0.73±0.04 18.5＜BMI＜24(n=41) 0.42±0.05 0.40±0.04 0.42±0.05 0.55±0.05 0.67±0.04 ＜0.05 BMI≥24(n=11) 0.42±0.05 0.39±0.04 0.41±0.04 0.52±0.04 0.65±0.05

3 討論

頸脊髓損傷后常常導(dǎo)致四肢癱瘓，使機(jī)體的活動(dòng)度接近于零，增加了骨質(zhì)疏松的發(fā)生率［1］;同時(shí)頸脊髓損傷后導(dǎo)致患者骨在微觀結(jié)構(gòu)、生化、生物力學(xué)等方面發(fā)生異常的變化，機(jī)體為適應(yīng)脊髓損傷后所帶來的變化而做出的調(diào)整也將會(huì)影響骨質(zhì)的吸收，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生;再加上受傷后患者精神壓力加大、飲食減少、陽光照射減少，同時(shí)使用促進(jìn)代謝的藥物，以及繼發(fā)性腎臟疾病的發(fā)生等情況的發(fā)生，這些都容易使鈣及維生素D的合成不足，導(dǎo)致骨量不斷丟失，進(jìn)一步加重骨質(zhì)疏松的程度［2］。國內(nèi)外研究者先后從不同角度對(duì)脊髓損傷后骨質(zhì)疏松的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行了深入研究，其中包括神經(jīng)體液調(diào)節(jié)、基因表達(dá)、生化調(diào)節(jié)等方面，但尚未有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。然而骨質(zhì)疏松常容易引起骨折等并發(fā)癥，最常見的為椎體壓縮骨折，它不僅給家庭和社會(huì)增加了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且進(jìn)一步影響了患者的生活質(zhì)量，導(dǎo)致死亡率的增加。因此，研究頸脊髓損傷后骨質(zhì)疏松變化的機(jī)制則顯得尤為重要。

目前骨質(zhì)疏松癥診斷的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”是雙能X線吸收測定法測定骨密度。然而BMD的數(shù)值變化異常緩慢，即便在使用藥物干預(yù)后，通常還需要12～18個(gè)月才能看出明顯的變化，不利于及時(shí)監(jiān)測自然病程的變化［3］。既往報(bào)道認(rèn)為在脊髓損傷早期即可通過臨床生化指標(biāo)檢測到骨代謝的變化［4］，對(duì)于研究頸脊髓損傷后骨密度的變化與病程的關(guān)系提供了依據(jù)。與此同時(shí)，國際骨質(zhì)疏松基金會(huì)推薦對(duì)于研究骨質(zhì)疏松患者，應(yīng)監(jiān)測骨代謝標(biāo)志物，尤其是其中的骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物的變化。因此筆者從骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物為切入點(diǎn)，研究頸脊髓損傷后患者骨代謝的情況，以期提高患者對(duì)頸脊髓損傷后骨質(zhì)疏松的認(rèn)識(shí)。

骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物是指骨組織本身的代謝產(chǎn)物(包括骨吸收和骨形成)，它代表了全身骨代謝的動(dòng)態(tài)變化。在正常人不同年齡段和各種代謝性骨病時(shí)，其在體內(nèi)的水平會(huì)發(fā)生不同程度的變化，因此有助于骨質(zhì)疏松等這些疾病的診斷、治療和預(yù)防。在諸多BTM中，國際骨質(zhì)疏松基金會(huì)等學(xué)術(shù)團(tuán)體重點(diǎn)推薦血清1型前膠原N端前肽(P1NP)和血清1型膠原羧基端降解產(chǎn)物(β －CTX)［5－7］。這兩種 BTM敏感性相對(duì)較高、影響因素相對(duì)較少，目前檢測最多［8］。

P1NP是骨形成的一個(gè)特異性標(biāo)志物［9］。Ⅰ型膠原是目前發(fā)現(xiàn)的唯一存在于骨與軟骨中的膠原類型，它占骨基質(zhì)的90%以上。Ⅰ型膠原在合成過程中會(huì)釋放P1NP，其實(shí)現(xiàn)路徑為I型膠原氨基端和羧基肽鏈在多肽酶的作用下被裂解下來，形成原膠原分子，在其產(chǎn)物片段有P1NP和P1CP，通常被視為骨形成的標(biāo)志物;P1NP主要反映了Ⅰ型膠原的合成速率及骨轉(zhuǎn)換情況，升高則提示合成速率增快，骨轉(zhuǎn)換表現(xiàn)活躍;當(dāng)成骨細(xì)胞合成減少時(shí)，P1NP水平就會(huì)下降［10］。因此，P1NP可以反映成骨細(xì)胞活性和I型膠原合成情況。同時(shí)P1NP具有無晝夜節(jié)律、與食物攝取相關(guān)度小、高骨骼特異性、穩(wěn)定的分子結(jié)構(gòu)、可任何時(shí)間采血、個(gè)體差異小、不受其他器官干擾、重復(fù)性好等優(yōu)勢，便于臨床的采集和研究。

β-CTX為骨吸收的生化標(biāo)志物［11］，主要反映了溶骨性變化時(shí)的骨代謝指標(biāo)變化，其升高程度與破骨細(xì)胞活性增高相一致。在骨轉(zhuǎn)換發(fā)生時(shí)，骨形成與骨吸收通常是同時(shí)存在的，破骨細(xì)胞在不斷清除舊骨時(shí)，成骨細(xì)胞也在不斷形成類骨質(zhì)并進(jìn)行礦化，因此破骨與成骨的2個(gè)過程在時(shí)間和空間上是緊密耦聯(lián)的［12］。同時(shí)β-CTX與骨重吸收程度相關(guān)，對(duì)抗骨吸收治療反應(yīng)迅速而靈敏，血清β-CTX水平可以預(yù)測骨轉(zhuǎn)換的嚴(yán)重程度，并作為臨床評(píng)估骨轉(zhuǎn)換病情的參考指標(biāo)［13］。

本研究顯示P1NP和β-CTX在頸脊髓損傷后不同時(shí)期均發(fā)生了改變，可以更好地反映骨的變化，這與樓慧玲等［14］的研究結(jié)果一致。其中P1NP和β-CTX測量值在入院后第2周都達(dá)到了峰值，可能與本組患者多為創(chuàng)傷骨折，機(jī)體釋放出一些細(xì)胞因子參與骨折的修復(fù)活動(dòng)，提高了骨轉(zhuǎn)換率有關(guān)，從而也說明了P1NP和β-CTX測量值的靈敏性。在受傷入院后第4周，此期骨折或創(chuàng)傷部位此時(shí)應(yīng)處于恢復(fù)、修復(fù)期，骨轉(zhuǎn)化應(yīng)該提高，但P1NP和β-CTX測量值與入院時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與患者肢體長期廢用導(dǎo)致機(jī)體骨轉(zhuǎn)換率降低有關(guān)。在受傷入院后第8周，P1NP測量值開始降低，預(yù)示骨形成轉(zhuǎn)換降低，成骨細(xì)胞合成減少;β-CTX測量值開始升高，預(yù)示骨吸收轉(zhuǎn)換增加，破骨細(xì)胞活動(dòng)性增強(qiáng)。在受傷入院后第12周，P1NP測量值達(dá)到最低，較入院時(shí)明顯降低，成骨細(xì)胞合成進(jìn)一步減少;β-CTX測量值達(dá)到最高，較入院時(shí)明顯增高，破骨細(xì)胞活動(dòng)性進(jìn)一步增強(qiáng)，這與Roberts、張亭亭等人報(bào)道的骨吸收在脊髓損傷后10 ～16 w 達(dá)到峰值相吻合［3，15］。

另外，P1NP和β-CTX測量值還與BMI有關(guān)，不同BMI下P1NP和β-CTX測量值均不相同;BMI數(shù)值大的患者，P1NP測量值相對(duì)較大、β-CTX測量值相對(duì)較小，這可能是BMI大的患者承受的負(fù)荷大，較大的負(fù)荷直接作用于骨骼上，刺激機(jī)體破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞表面的應(yīng)力感受器，從而刺激骨的形成，降低骨的吸收，促進(jìn)骨強(qiáng)度和骨礦含量的提高，從而延緩和降低骨質(zhì)疏松的發(fā)生［16-17］。

由于血清P1NP、β-CTX均與骨密度之間存在良好的相關(guān)性，而骨密度發(fā)生變化需要的時(shí)間較長，因此血清P1NP、β-CTX能更敏感地反映骨代謝變化，在臨床工作中，可通過密切監(jiān)測血清P1NP、β-CTX水平的變化間接了解骨密度的細(xì)微變化，反映頸脊髓損傷后患者的骨質(zhì)疏松情況，從而更好地指導(dǎo)臨床骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防與治療。