白塞病合并腸道病變的臨床回顧性分析

陳 永 劉文靜 鄒 峻 羅 丹 蔡劍飛 管劍龍△

(1復旦大學附屬華東醫院免疫風濕科,2消化科 上海 200040)

白塞病合并腸道病變的臨床回顧性分析

陳 永1劉文靜2鄒 峻1羅 丹1蔡劍飛1管劍龍1△

(1復旦大學附屬華東醫院免疫風濕科,2消化科 上海 200040)

目的 分析白塞病合并的腸道病變類型,為進一步診治白塞病合并腸道病變提供參考依據。方法 收集401例完成纖維結腸鏡檢查的白塞病患者的基本資料、腸鏡、病理及血液學檢查情況,對腸道病變進行統計描述,并分析不同腸道病變的部位及血液學指標的差異。結果 401例白塞病患者中有腸道改變者88例(21.95%)。腸潰瘍(包括活動期及愈合期)52例(12.97%),以回盲部多見,其中62.86% (占白塞病患者5.49%,22/401)未訴胃腸道相關癥狀。潰瘍活動期炎癥指標較愈合期高,其中C反應蛋白(C reactive protein,CRP)差異具有統計學意義(P=0.028)。腺瘤(包括管狀腺瘤、鋸齒狀腺瘤、絨毛狀腺瘤)33例(8.23%),以直、乙狀結腸,尤其是直乙交界處最為常見;腺瘤主要發生于年齡較大者,與白塞病無腸道病變或合并潰瘍者差異有統計學意義(P=0.022,0.000),天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase,AST)、γ-谷氨酰基轉移酶(gamma-glutansferase,GGT)及尿酸(uric acid,UA)升高,臨床實驗室檢查差異與年齡增高相關。另見2例大腸黑變病及1例盲腸憩室。結論 白塞病合并腸潰瘍或腺瘤占相當一部分比例,且白塞腸病或白塞病合并腺瘤患者常未訴相關癥狀,故行常規腸鏡檢查對白塞病的診治是必要的。

白塞病; 腸潰瘍; 腺瘤; 結腸鏡; 病理

白塞病(Behcet’s disease,BD)是一種以復發性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼炎和皮膚損害為主要表現,亦可累及神經系統、消化道、心血管、附睪等器官的慢性全身性血管炎癥性疾病[1-2]。腸型白塞病(intestinal Behcet’s disease,IBD)是BD的一個特殊亞型,以腸潰瘍導致胃腸道癥狀(如惡性、嘔吐、腹痛、腹瀉和下消化道出血)為特征的BD[3]。目前認為IBD較罕見,約占BD的1%[4-5]。

我們在臨床工作中對BD患者進行結腸鏡篩查,發現我國BD患者潰瘍的發生率高于目前報導,且相當一部分患者并沒有臨床胃腸道癥狀。如果這部分人群不能診斷為IBD,又何以解釋BD患者所合并的腸道潰瘍呢？且在工作中,我們發現相當一部分白塞病患者合并結腸腺瘤,但并不能確定二者之間有無聯系。為此,我們對401例BD患者結腸鏡結果及組織病理進行回顧性研究,分析BD合并的腸道病變類型。

資 料 和 方 法

研究對象 收集復旦大學附屬華東醫院2014年1月至2016年6月在免疫風濕科住院并完成纖維結腸鏡檢查的BD患者共401例。

納入標準 納入患者均達到國際BD診斷標準(International Criteria for Behcet’s Disease,ICBD)[6],并排除繼發活動感染、腫瘤(非消化道)及與BD無明顯相關性的疾病(甲亢、糖尿病、哮喘、類風濕關節炎、結核、克羅恩病、非特異性結腸炎、藥物相關性結腸炎及其他與IBD表現相似的疾病等)。

統計學處理 分析BD (皮膚黏膜型)、活動性潰瘍、潰瘍愈合期和腺瘤4組患者在發病年齡、性別、血常規、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C反應蛋白(C reactive protein,CRP)、臨床生化化驗等方面差異有無統計學意義。應用SPSS20.0軟件包進行統計分析。計量資料符合正態分布的采用方差分析或t檢驗,否則采用非參數方法檢驗。計數資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

BD腸道病變類型 401例BD患者中有腸道改變者88例(21.95%),其中活動性潰瘍者35例(8.73%),潰瘍愈合期(腸鏡顯示為疤痕及病理未見活動性炎癥,包括1例患者見不典型增生)17例(4.24%),其中8例為經正規治療(包括生物制劑在內)后復查患者,9例為未經正規IBD治療患者。腺瘤(包括管狀腺瘤、鋸齒狀腺瘤、絨毛狀腺瘤)33例(8.23%) (圖1、2)。另見2例大腸黑病變及1例盲腸憩室,尚未見惡性病變。

A:A deep concave ulceration of 2.0 cm×3.0 cm was detected in caecum,covered by with secretions and around mucosa was congestion and swollen.B:A polyp of 0.3 cm×0.5 cm (histopathology conformed of adenoma) was detected in transverse colon with broad base and smooth epithelium.

圖1 BD合并腸道病變類型

Fig 1 Intestinal lesions in BD

A:Normal ileocecum mucosa; B:Active ulceration;C:Ulceration inactive phase;D:Serrated adenoma.

圖2 BD腸道病變類型組織病理(×20)

Fig 2 Histopathological types of BD with intestinal lesions (×20)

在BD合并腸潰瘍患者中,有腹痛、腹瀉或便秘13例(37.14%,包括1例腸道穿孔者),62.86%病理證實的IBD患者(占BD患者5.49%,22/401)未訴腹部不適。其中7例患者(41.18%)檢查之前未接受過正規治療或使用生物制劑。

BD腸道病變的發生部位及特征 52例BD合并腸潰瘍(包括活動期及愈合期)患者中,34例(65.38%)為單發潰瘍,18例(34.62%)為多發潰瘍,潰瘍直徑0.2～5.0 cm,平均直徑0.94 cm。52例患者見潰瘍、疤痕組織或經病理證實的非活動性潰瘍共92處,以回盲部最多,占69.60% (64/92);直、乙狀結腸次之,占13.04% (12/92);其次是橫結腸、降結腸,分別發生6處和3處(圖3A)。

33例腺瘤患者中,管狀腺瘤26例(78.79%),管狀絨毛狀腺瘤6例(18.18%),結直腸鋸齒狀腺瘤1例(3.03%)。26例(78.79%)為單發腺瘤,7例(21.21%)為多發腺瘤,腺瘤直徑0.3～2.0 cm,平均0.58 cm。33例患者中見腺瘤54個,以直、乙狀結腸,尤其是直乙交界處最為常見,占70.37% (38/54);其次為升結腸,占14.81% (8/54);發生于橫結腸、降結腸、盲腸分別見4個、3個及1個腺瘤(圖3B)。

2例大腸黑病變患者均為年輕(分別為31、34歲)女性患者,1例盲腸憩室患者為51歲女性。

A:Ulceration; B:Adenoma.

圖3 BD合并腸潰瘍及腺瘤發病部位

Fig 3 Pathogenic sites of BD with intestinal ulceration and adenoma

BD合并不同腸道病變類型的性別、年齡、病程及血液化驗差異 本次研究顯示皮膚黏膜型BD (without intestinal lession)及合并活動期腸道潰瘍患者發病年齡明顯小于結腸腺瘤患者，差異具有統計學意義(P值分別<0.05，<0.001)；BD合并腸道潰瘍患者炎癥指標較高， ESR、CRP高于無腸道潰瘍及潰瘍愈合期患者，其中活動期患者CRP高于潰瘍愈合期及腸道腺瘤患者，差異具有統計學意義(P值分別<0.05,<0.001,表1)。

在臨床生化檢查方面，BD合并活動期腸潰瘍患者AST、UA較低于BD合并腸道腺瘤患者(P<0.05)、BD合并活動期腸潰瘍患者AST低于愈合期，差異具有統計學意義(P<0.05)；BD合并活動期腸潰瘍患者GGT高于愈合期，差異具有統計學意義(P<0.05,表2)。

討 論

BD是一種復發性多系統累及的臨床以口腔、外陰反復潰瘍為特征的系統性血管炎性疾病,亦可累及眼、神經、胃腸道等[7]。環境中的致病因子在具有遺傳易感性的人群中激發自身免疫反應是該病的重要機制。致病性的感染因子通過分子模擬來開啟BD的自身免疫之門,導致了自身免疫的缺陷,即使致病因子去除,對自身抗原的自身免疫反應卻持續進行[8]。盡管BD可發生于世界各個國家,但日本、中國、韓國、中東及地中海區域發病率較高,而在北歐和美國非常罕見[9]。我們的研究顯示IBD主要發生于回盲部(69.60%),與國外報道相同[10-11]。

表1 BD合并不同腸道病變類型性別、年齡、病程及血常規檢查

(1)vs.Without intestinal lesion,P=0.022;(2)vs.Intestinal active ulceration,P=0.001;(3)vs.Intestinal inactive ulceration,P=0.028;(4)vs.Intestinal adenoma,P=0.001;(5)vs.Intestinal adenoma,P=0.004.

表2 BD合并不同腸道病變類型臨床生化檢查

(1)vs.Intestinal inactive ulceration,P=0.020;(2)vs.Intestinal adenoma,P=0.005;(3)vs.Intestinal inactive ulceration,P=0.024;(4)vs.Intestinal adenoma,P=0.016.

IBD的診斷需要考慮6點內容[12]:(1)在回腸末端出現典型的圓形較大潰瘍,或小腸或大腸出現潰瘍、炎性反應,且患者符合DB診斷;(2)在診斷IBD前需排除結核、克羅恩病、非特異性結腸炎、藥物相關性結腸炎及其他與IBD表現相似的疾病;(3)尋找典型的BD臨床表現如腹痛、血便、皮膚損害、生殖器潰瘍和關節痛等,這些癥狀并非同時出現;(4)當懷疑IBD時,至少選擇結腸鏡、活檢或鋇灌腸造影和實驗室檢查,消化道纖維鏡檢查和鋇灌腸造影可判斷胃腸道病變的范圍;(5)如懷疑IBD,有必要對患者進行皮膚科、眼科、外科、神經科等多學科會診;(6)IBD尚無嚴重程度分類。疾病嚴重程度可基于系統癥狀、腹痛表現、潰瘍深度、腸潰瘍是否有出血、實驗室檢查(WBC、CRP、貧血程度)等綜合判斷。

IBD的概率各地報道不盡相同,從3%～16%不等[13],亦有認為低于1%[4]。韓國學者Cheon等[5]對12 850例BD患者結腸鏡進行研究發現共280例患者(2.18%)存在回結腸潰瘍,并結合臨床癥狀分為明確IBD 84例,可能IBD 67例,懷疑IBD 15例,不能診斷114例,通過50.9個月的觀察最終確定145例(1.13%)為IBD,并制定了相應的診斷標準。值得注意的是,在他們研究最初不能明確診斷為IBD的回盲部潰瘍患者,證實有發展成為IBD的可能。所以其診斷標準不能很好地包括BD合并腸潰瘍人群,不利于IBD早期診斷及干預。我們本次回顧性研究發現,BD患者中腸潰瘍(包括活動期及愈合期)患病率為12.97%,與我們之前對168例患者中20例(11.90%)結腸鏡證實存在回盲部潰瘍結果相近[14]。且我們發現在IBD患者中,超過半數(62.86%)患者(占BD患者5.49%)無明顯胃腸道表現,所以我們認為,對BD患者常規行結腸鏡檢查很有必要,對于早期診斷IBD存在很大價值。本研究中發現BD合并腸道潰瘍患者炎癥指標較高,ESR、CRP高于無腸道潰瘍及潰瘍愈合期患者,其中CRP高于潰瘍愈合期,差異具有統計學意義。另外發現BD潰瘍活動期血清GGT濃度較高,與潰瘍愈合期相比差異具有統計學意義。GGT在谷胱甘肽與蛋白質的生物合成中起重要作用。因為在炎性中,伴隨細胞的遷移,分解代謝和合成代謝同時增加。在炎性反應部位GGT活性明顯升高。因而GGT亦被認為是炎癥活動的指標之一[15]。然而AST低于潰瘍愈合期。可能與腸潰瘍引起機體代謝改變有關,需要進一步研究明確。

除腸道潰瘍外,我們對BD患者選擇進行結腸鏡篩查,并對病變患者進行活檢,發現BD可合并腺瘤(包括管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、管狀絨毛狀腺瘤和鋸齒狀腺瘤)、大腸黑病變、憩室等多種病變,且在1例潰瘍愈合期患者中發現有不典型增生,但尚未見惡性病變。目前尚未見BD合并結腸腺瘤相關研究,BD合并腺瘤患者男性多于女性(20∶13),男性占60.6%。現在研究表明結腸腺瘤的發生于男性激素分泌密切相關[16]。結腸腺瘤多隨著年齡的增加發病率增高。Mete[17]的一項研究表明,血清腺苷脫氨酶、黃嘌呤氧化酶、NO、及尿酸水平在結腸腺瘤性息肉患者中升高,提示較高的氧化應激水平,氧化應激反應刺激腸黏膜的炎癥損傷以及病變的發展。雖然認為炎癥或潰瘍是腺瘤形成的原因[18-19],但我們的研究提示,BD患者發生的各種結腸腺瘤可能與BD、IBD并無相關性。因為,BD患者中腺瘤發生率并不高于流行病學研究中結腸腺瘤的發生率[20];其次,BD腺瘤患者多發生于年齡較大者,平均年齡為(48.52±12.77)歲(27～72歲),高于腸道未見腺瘤患者,且與IBD患者差異存在統計學意義,并表現出AST、UA以年齡為原因的特點升高。第三,BD的腺瘤與普通人群中腺瘤一樣,好發與直腸、乙狀結腸處[21],而IBD的結腸潰瘍好發于回盲部,可見BD患者所伴發的腺瘤并非在IBD基礎上發展而來,故我們認為結腸腺瘤與BD無關。因為腸腺瘤亦可以表現出便血、輕度頭痛、疲乏等癥狀,故需腸鏡與IBD鑒別。對于BD合并結腸腺瘤患者,是否比普通腺瘤更容易發生惡變等尚缺乏長期隨訪觀察。但一般而言,結腸腺瘤是結腸癌的癌前病變[22-23],隨著年齡的增加,體內代謝改變,通過端粒缺失等機制,結腸腺瘤癌變概率增大[24]。及時有效干預BD患者合并的結腸腺瘤,亦可以降低結腸癌發生率。除纖維結腸鏡下摘除之外,BD治療的藥物NSAIDs可能對預防結腸腺瘤的復發有效[25-26]。

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Intestinal pathological changes in Behcet’s disease:a clinical retrospective study

CHEN Yong1, LIU Wen-jing2, ZOU Jun1, LUO Dan1, CAI Jian-fei1, GUAN Jian-long1△

(1DepartmentofRheumatology,2DepartmentofGastroenterology,HuadongHospital,FudanUniversity,Shanghai200040,China)

Objective To analyze the characteristics of Behcet’s disease (BD) with intestinal lesions to provides further reference for the diagnosis and treatment. Methods Four hundred and one cases of BD patients’ data were collected including basic data,colonoscopy report,pathology diagnosis and hematologic examination.Statistical description of intestinal lesions was applied and analyzed for the differences between the locations and blood examinations of intestinal lesions. Results Within these 401 BD patients,88 (21.95%) with intestinal lesions.Intestinal ulcerations,including both active and inactive phase,appeared in 52 cases (12.97%) mostly founded in ileocecum,in which 62.86% (22/401,5.49% of all BD patients) without the abdominal discomfort.Compared with inactive phase,the active phase intestinal BD patients have higher inflammation indexes with C reactive protein (CRP) increased of statistical significance (P=0.028).Thirty-three cases (8.23%) with adenomas were founded,including tubular adenoma,serrated adenoma and villous adenoma.Mostly occurred in rectum,sigmoid colon,especially the sigmoid colon rectum junction.Adenomas were seen in elder patients with statistical significance compared to BD patients without intestinal lesion or with intestinal ulceration (P

=0.022,0.000),and exhibited elder changes of lab tests,such as increas in aspartate aminotransferase (AST),gamma-glutamyl transferase (GGT) and uric acid (UA).In addition,2 cases of melanosis coli and 1 case of caecal diverticulum were also founded. Conclusions BD patients with intestinal ulcer or adenoma takes a fairly high ratio,and most intestinal BD and BD with adenoma patients did not complaint related symptoms,so colonoscopy as a screening method for diagnosis and treatment of BD is necessary.

Behcet’s disease; intestinal ulceration; adenoma; colonoscopy; pathology

R597+.9

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.04.017

2016-10-04;編輯:王蔚)

上海衛生系統第二批重要疾病聯合攻關重點項目(2014ZYJB0010)

△Corresponding author E-mail:guanjianlong@medmail.com.cn

*This work was supported by the Shanghai Health System Key Joint Research Project on Important Diseases of the Second Batch (2014ZYJB0010).