15例Turner綜合征患者臨床特征和染色體核型分析

孫 焱，劉靖芳，湯旭磊，成建國，楊曉梅

(蘭州大學第一醫院 內分泌科，甘肅 蘭州 730000)

·論著·

15例Turner綜合征患者臨床特征和染色體核型分析

孫 焱，劉靖芳，湯旭磊，成建國，楊曉梅

(蘭州大學第一醫院 內分泌科，甘肅 蘭州 730000)

目的 收集并分析Turner綜合征(turnersyndrome，TS)患者的臨床資料，加強對TS患者臨床特征及染色體異常的認識。方法 收集15例TS患者的病史，以及實驗室、影像學檢查結果。結果 15例TS患者中發現染色體核型4種，9例患者核型為45，X0，1例為46，XX/45，X0，4例為46，X，i(Xq)，1例為46，X，inv(Xq)。初診年齡≤18歲的患者10例，其中8例身高在同齡女童身高第3百分位數以下，2例在第10百分位數以下。15例患者均存在不同程度的乳房及外陰發育異常，陰毛、腋毛均缺如。12例患者子宮發育異常；10例卵巢發育異常。12例患者雌二醇降低，卵泡刺激素、黃體生成素相對偏高。8例患者合并橋本甲狀腺炎，其中2例合并亞臨床甲狀腺功能亢進，1例合并Graves’甲亢，3例合并亞臨床甲狀腺功能減退，1例合并甲狀腺功能減退。5例肝功能異常；1例合并2型糖尿病。合并先天性心臟病-房間隔缺損1例；合并馬蹄腎1例。結論TS患者染色體核型眾多，臨床體征各不相同，但均有生長發育遲緩及性腺發育不良的特征。

特納綜合征；染色體

Turner綜合征(turnersyndrome，TS)是一種較常見的先天性遺傳性疾病，由部分或全部體細胞中的X-性染色體全部或部分缺失引起，包括X染色體結構異常和數目異常，發病率在活產女嬰中約為1/2500～1/2000。染色體的核型多樣復雜，臨床表現亦各不相同。本文對我院內分泌科診治的15例TS患者的臨床特征和染色體核型進行回顧性分析，以提高臨床醫生對該病的認識水平。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2007年9月至2016年8月我院內分泌科共收治TS患者15例。所有患者均為女性，初診年齡為13～44歲，平均(19.7±8.1)歲。所有15例患者均智力正常。

1.2 生長發育 初診身高為126.0～165.0cm，平均身高(141.6±10.8)cm；初診年齡≤18歲的患者10例，依據2～18歲兒童青少年身高、體重百分位數值表(女)查找身高及體重百分位數[1]，其中有8例初診身高在同齡女童身高第3百分位數以下，2例在第10百分位以下。初診年齡>18歲的患者5例，身高分別為138.0、147.0、150.0、154.0、165.0cm，平均身高(150.8±9.8)cm。初診體重為(26.0～53.0)kg，平均體重(38.0±8.0)kg，7例初診體重在同齡女童體重第3百分位數以下，1例在第10百分位數以下，2例在第25百分位數以下。初診年齡>18歲的患者體重分別為41.0、40.0、53.0、43.5、49.0kg，平均體重為(45.3±5.5)kg。另外，15例患者中4例骨齡小于實際年齡。

1.3 婦科體征 11例患者月經未來潮；3例患者在藥物(雌激素及孕激素)作用下月經初潮，其中2例患者停藥后再次閉經，1例患者停藥后月經正常規律；1例患者月經周期延長，1次/1～2月。10例患者乳房發育處于TannerⅠ期，4例處于TannerⅡ期，1例處于TannerⅣ期；10例患者外陰發育處于TannerⅠ期，5例處于TannerⅡ期；15例患者陰毛、腋毛均全部缺如。

1.4 特殊體征 15例患者表現有6種特殊體征：4例頸蹼；2例發際低；4例顏面部多痣；6例肘外翻；1例通貫手；1例耳大位低、腭弓高。

2 結 果

2.1 生長激素水平 15例患者進行生長激素(GH)的檢測，基礎GH水平為0.06～8.69ng/ml，平均值為(2.42±3.07)ng/ml，對其中10例患者進行了GH運動試驗，7例患者運動后GH峰值水平<10ng/ml，對7例患者進行了精氨酸刺激試驗，5例患者GH峰值水平<10ng/ml，對8例患者進行了左旋多巴興奮試驗，3例患者GH峰值水平<10ng/ml。

2.2 性激素水平 15例中12例患者雌二醇(E2)水平相對較低，而卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)水平相對升高。15例患者孕酮均處于較低水平， 1例患者泌乳素(PRL)水平輕度升高。見表1。

表1 15例TS患者性激素水平

2.3 甲狀腺功能及染色體核型 15例TS患者中8例甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)升高，考慮橋本甲狀腺炎，其中2例患者合并亞臨床甲狀腺功能亢進(甲亢)， 1例患者出現突眼、心悸、手抖等臨床表現，診斷為Graves’甲亢；3例患者存在亞臨床甲狀腺功能減退(甲減)， 1例患者存在甲減，另外1例患者T3、T4、TSH水平均在正常范圍之內。15例TS患者中有2例患者TPOAb、TGAb水平正常，而TSH水平輕度升高。15例患者中9例患者染色體核型為45，X0；4例為46，X，i(Xq)；1例為46，X，inv(Xq)；1例為46，XX/45，X0。見表2。

2.4 其他實驗室檢查 15例TS患者中5例天冬氨酸轉氨酶(AST)和(或)丙氨酸轉氨酶(ALT)升高，AST水平在61～263U/L，ALT水平在56～223U/L，其中1例患者肝功能異常(AST263U/L、ALT223U/L)，其余10例正常。1例28歲患者出現口干、多飲、多尿等癥狀，空腹血糖7.14mmol/L，糖化血紅蛋白12.8%，診斷為2型糖尿病，其余14例均正常。

表2 15例TS患者甲狀腺功能及染色體核型

2.5 影像學檢查 婦科彩色超聲檢查7例患者子宮未顯示，4例為始基子宮，1例子宮體積偏小，3例為正常子宮；9例患者卵巢未顯示，1例卵巢體積偏小，5例為正常卵巢。2例患者行垂體MRI檢查發現其中1例患者先天性腺垂體及神經垂體發育不良，小腦幕間隙及枕大池擴大(圖1a)。2例患者心臟彩色超聲檢查發現其中1例患者左房輕度增大；三尖瓣輕度反流；肺動脈輕度高壓；另外1例患者存在先天性心臟病-房間隔缺損(繼發孔型，房水平左向右分流)(圖1b)；主動脈瓣、三尖瓣少量反流；肺動脈輕度高壓。2例TS患者X線檢查發現雙下肢脛骨骨軟骨瘤(圖1c)。1例患者腹部超聲檢查發現馬蹄腎(圖1d)。

圖1 影像學檢查 a.先天性垂體發育不良；b.先天性心臟病-房間隔缺損；c.脛骨骨軟骨瘤；d.馬蹄腎

3 討 論

TS發生的主要原因為體細胞中X性染色體結構異常和(或)數目異常，目前已發現的染色體核型眾多，大體可歸為4類：單體型，經典核型為45，X0；嵌合體型，包括單體型與正常核型的嵌合，單體型與X染色體結構異常核型的嵌合，正常核型與X染色體結構異常核型的嵌合等；X染色體結構異常，包括長臂環狀、等臂、異位、丟失等；含Y染色體核型，該核型較少見，主要為45，X0/46，XY，45，X0/47，XYY等[2]。本研究在15例TS患者中發現4種染色體核型，可占其中的3類，即單體型、嵌合體型和X染色體結構異常。9例患者為最常見的經典核型45，X0，占60.00%，高于文獻所述的35%～55%[3]；嵌合型僅有1例，核型為46，XX/45，X0；X染色體結構異常者共5例(33.33%)，其中4例為46，X，i(Xq)，1例為46，X，inv(Xq)，與文獻報道的TS患者染色體結構異常以46，X，i(Xq)多見相符，但所占比例略低(39.62%)[4-5]。

TS患者最主要的臨床表現為生長發育遲緩。最新研究將年齡與身高描記到正常女童及TS患兒生長曲線圖中發現，TS患兒有其自然生長規律，未治療患兒平均終身高在133～145cm[6]。本研究中5例患者初診年齡在19～44歲，身高在138～165cm之間，較文獻[6]報道的終身高偏高；10例在18歲及以下，其中8例患兒生長發育遲緩(低于同齡女童身高、體重第3百分位數)，占80.00%。1992年研究發現，位于X性染色體短臂上遠端的偽常染色體區(pseudoautosomalregion1，PAR1)的矮小同源盒基因(shortstaturehomeobox-containinggene，SHOX)是人類主要生長基因之一[7]，SHOX單倍體不足將導致特發性身材矮小，并且可能與TS患者身材矮小有關，而后在1997年，SHOX被報道為TS患者身材矮小的致病基因[8]。本研究中4例TS患者進行了重組人GH治療，但由于最終失訪，因此治療后的終身高并不清楚。

性腺發育不良是TS患者另一主要特征，本研究中15例患者均存在不同程度的性發育不良。性激素水平檢測提示，12例患者E2水平降低，FSH、LH水平相對升高，與文獻[4]報道一致。研究發現不同染色體核型對性激素水平有明顯影響，單體型與染色體結構異常的TS患者FSH、LH高于正常，而嵌合體型患者可正常[9]。為避免此類患者出現，建議行染色體分析時采用更敏感的方法，如多聚酶鏈式反應、熒光原位雜交等。TS患者一般不會出現PRL水平的變化，本研究中1例TS患者PRL輕度升高，垂體影像學檢查未發現異常，此例患者PRL水平升高的原因可能與患者存在亞臨床甲狀腺功能減退，對下丘腦-垂體軸的負反饋作用減弱，下丘腦促甲狀腺激素釋放激素分泌增多，進而導致垂體分泌PRL增加有關。經給予補充甲狀腺激素治療后，患者PRL水平恢復正常。

近年關注到TS患者發生甲狀腺異常的概率增加，尤以成年患者為著[10]。本研究中以合并橋本甲狀腺炎較多，占53.33%。據報道TS患者合并臨床或亞臨床甲減的發病率高于合并臨床或亞臨床甲亢的發生率[10]，本研究中TS合并甲減者6例(發生率40.0%)，其中5例給予甲狀腺激素替代治療；合并甲亢者3例(發生率20.0%)，其中1例給予對癥治療，2例給予抗甲狀腺藥物治療。4種類型染色體核型的TS患者均有可能發生甲狀腺異常[11]，本研究中80.0%的TS患者均合并有甲狀腺異常，其中甲狀腺自身抗體(TAA)陽性率為53.3%。據報道染色體長臂上含有等位染色體的TS患者患自身免疫性甲狀腺疾病的風險較高，TAA陽性率高達83.0%，其中多達37.5%的患者終將發展成甲減，其他核型的TS患者TAA陽性率僅為33.0%[12-13]。TS患者自身免疫性甲狀腺疾病發病風險增高的原因主要與來自父系遺傳的HLA-DQ等基因相關[13]。亦有研究表明，TAA陽性的原因可能與染色體非整倍性有關，X染色體上存在免疫相關性基因[14]，最重要的是FOXP3，其缺失會導致免疫失調，甚至多種內分泌腺疾病，還多與X-連鎖性腸病有關。因此，FOXP3單倍劑量不足可能是TS患者自身免疫性甲狀腺疾病發生風險增加的主要原因之一。故對TS患者需行甲功檢查，并對合并甲功異常者，包括TAA陽性者，進行長期隨訪。

本研究中5例患者AST和(或)ALT升高，未發現肝功異常與染色體的關系。有學者對TS患者及正常人群的肝功能進行比較后發現，TS患者發生肝功能異常的概率明顯高于正常人群，認為是染色體異常使基因對血管發育的調控異常，肝臟缺血引起肝功能異常[15]。

本研究中1例TS患者合并2型糖尿病，據觀察，TS患者的空腹血糖多可正常，但糖耐量異常的概率高于正常人群[16]，另據報道在成年TS患者中的糖耐量異常發生率可高達78%[17]，且核型中有X染色體長臂等臂的患者普遍較單體型更易患糖尿病，認為β細胞功能缺陷系Xp單倍體基因不足與Xq基因過表達引起，也與其自身免疫性損傷相關[18]。

影像學檢查發現1例染色體核型為46，X，i(Xq)的TS患者垂體MRI存在異常，先天性腺垂體及神經垂體發育不良，存在流空血管影。目前國內僅報道2例TS合并垂體微腺瘤[19-20]，但尚未發現兩種疾病的關系。

據報道21%TS患者合并有先天性心血管畸形，但心臟瓣膜病在整個研究人群中占50%，其中主動脈瓣病占24%，二尖瓣病變占21%，室間隔缺損的發生率為1.89%，因此建議TS患者心血管系統應每5年檢查1次[21]。本研究中1例TS患者左心房輕度增大，1例存在先天性心臟病-房間隔缺損。有文獻顯示1.89%的TS患者合并馬蹄腎[5]，本研究中僅1例患者存在馬蹄腎，腎病專家建議，對泌尿系統異常的TS患者每年進行尿培養、血清尿素氮和肌酐水平的監測，定期隨訪。迄今為止，國內暫無關于TS患者合并脛骨骨軟骨瘤的相關報道，雖然自1983年至今，在關于TS患者的骨骼改變的報道中多次提到，脛骨的X線片中可出現如下改變[22-23]：脛骨內髁變方或呈現丘狀突出，或呈外生性骨疣狀改變，或者脛骨內髁干骺端向內呈鳥嘴狀明顯突出。至于二者是否有必然聯系，及與染色體核型之間是否有關聯，需進一步觀察。

國內對于TS的報道越來越多，使得臨床醫生越來越關注TS患者的診斷及治療。綜上所述，TS患者雖染色體核型眾多，臨床體征各不相同，但均有生長發育遲緩及性腺發育不良的特征，其合并癥，如糖代謝、脂代謝等代謝紊亂以及甲狀腺、心血管、肝臟等各系統存在的問題，與染色體核型之間是否存在必然的聯系，有待更深層次研究，以期從染色體角度治愈TS。本文結合近年來的文獻資料，提示應重視TS患者甲功能、肝腎功能、血糖、血脂等實驗室檢查及腹部超聲、心臟彩色超聲、垂體MRI等影像學檢查，及早發現異常，盡早干預治療，提高患者近期乃至長期生存質量。

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Clinicalfeaturesandchromosomalkaryotypeanalysisof15casesofTurnersyndrome

SunYan，LiuJingfang，TangXulei，ChengJianguo，YangXiaomei

DepartmentofEndocrinology，theFirstHospitalofLanzhouUniversity，Lanzhou730000，China

LiuJingfang，Email：ljf824168@126.com

ObjectiveTocollectandanalyzetheclinicaldataofpatientswithTurnersyndrome(TS)，andtostrengthentheunderstandingofclinicalfeaturesandchromosomalabnormalitiesinpatientswithTS.MethodsAtotalof15patientswithTSwereincludedandtheresultsoflaboratorytestsandimagingfindingswerecollected.ResultsTherewere4kindsofchromosomekaryotypesinthesepatients， 9caseswere45，X0，1casewas46，XX/45，X0， 4casewas46，X，i(Xq)and1casewas46，X，inv(Xq).Theprimarydiagnosisageof10patientswas≤18yearsold.Theheight8patientswaslessthanthethirdpercentageofheightingirlsofthesameage， 2ofthemlessthanthetenthpercentage.Breastandvulvawithdifferentdegreesofdysplasiawerefoundin15patientsandtheirpubichairsandarmpithairswereabsent.Theabnormaldevelopmentofuterineandovariumwere12and10cases，respectively.Totally12casesofpatientsshoweddecreaseinestradiol，buttheirfolliclestimulatinghormoneandluteinizinghormonewererelativelyhigh.Totally8casesofpatientsassociatedwithHashimotothyroiditis，inwhichthecomplicationsofsubclinicalhyperthyroidism，Graves'hyperthyroidism，subclinicalhypothyroidismandhypothyroidismwere2，1，3，1cases，respectively.Totally5casesofpatientsshowedabnormalityinliverfunction; 1caseofthemhadtype2diabetesmellitus.Therewas1caseofthemhadcombinedatrialseptaldefectofcongenitalheartdiseaseand1associatedwiththediseaseofhorseshoekidney.ConclusionThepatientswithTShavemanydifferentkindsofchromosomekaryotypesandclinicalsigns，buttheyallhavethecharacteristicsofgrowthretardationandgonadaldysgenesis.

turnersyndrome；chromosomal

劉靖芳，Email：ljf824168@126.com

R

A

1004-583X(2017)08-0681-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.08.009

2017-04-25 編輯:王秋紅