XRCC1多態性與胰腺癌發病風險的meta分析

蘇國明，黃彬洋，韓雨欣，向俊蓓，宋琪玲，張 齊，王貴年，王佳妮

(1. 四川護理職業學院 藥學與檢驗系，四川 成都 610100；2. 川北醫學院附屬醫院 檢驗科，四川 南充 637000)

·薈萃分析·

XRCC1多態性與胰腺癌發病風險的meta分析

蘇國明1，黃彬洋1，韓雨欣1，向俊蓓1，宋琪玲2，張 齊1，王貴年1，王佳妮1

(1. 四川護理職業學院 藥學與檢驗系，四川 成都 610100；2. 川北醫學院附屬醫院 檢驗科，四川 南充 637000)

目的 本文旨在系統評價X線修復交叉互補基因1(X-rayrepaircross-complementatinggroup1，XRCC1)的單核苷酸多態性(singlenucleotidepolymorphisms，SNP)與胰腺癌發病風險的相關性。方法 計算機檢索數據庫PubMed、Embase、theCochraneLibrary、WebofScience、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、萬方數據庫、中國期刊全文數據庫(CNKI)，按照納入與排除標準篩選文獻，對研究結果進行meta分析，評價發表偏倚并進行敏感性分析。結果 共納入8篇病例-對照研究，合并結果顯示：XRCC1上的Arg399Gln(rs25487G>A)突變和Arg194Trp(rs1799782C>T)突變與胰腺癌發病風險之間的關聯差異無統計學意義；XRCC1上的Arg280His(rs25489G>A)突變與胰腺癌的發病風險密切相關(AvsG:OR=0.743，95%CI=0.576～0.958，P=0.022;GAvsGG:OR=0.701，95%CI=0.525～0.936，P=0.016;AA+GAvsGG:OR=0.710，95%CI=0.537～0.939，P=0.016)；Egger檢驗顯示不存在發表偏倚(P>0.05)；敏感分析逐個剔除研究后meta分析結果受單個研究的影響較小。結論本研究表明XRCC1上的Arg399Gln(rs25487G>A)突變和Arg194Trp(rs1799782C>T)突變與胰腺癌的發病風險無明顯相關性；XRCC1上的Arg280His(rs25489G>A)突變可能與胰腺癌的發病風險有關聯。

胰腺腫瘤；癌，基因；meta分析

胰腺癌(pancreaticcancer)是全球常見的消化系統惡性腫瘤之一，發病隱匿，具有較高的病死率，在我國近10年來胰腺癌的發病率呈現上升趨勢。迄今為止，胰腺癌的發病機制仍然不確定，據文獻報道胰腺癌的發生可能與年齡、性別、遺傳變異、胰腺癌的家族史、肥胖、糖尿病、吸煙、飲酒等危險因素有關，其中基因因素在胰腺癌發生、發展中起重要作用。X線修復交叉互補基因1 (X-rayrepaircross-complementatinggroup1，XRCC1)是影響胰腺癌風險的最重要候選基因之一，其編碼的X線修復交叉互補蛋白1主要參與堿基切除修復以及單鏈斷裂損傷修復，而DNA損傷修復對于基因組保護和癌癥預防至關重要。迄今，在dbSNP數據庫(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/)中的文獻報道在XRCC1上有若干單核苷酸多態性(singlenucleotidepolymorphisms，SNP)，近期有多篇文獻報道XRCC1上的3個SNP，即Arg399Gln(rs25487G>A)突變、Arg194Trp(rs1799782C>T)突變和Arg280His(rs25489G>A)突變與胰腺癌發病風險之間的相關性，但由于單個研究樣本量小和地區差異，導致研究結果不盡一致。本文旨在通過對已發表的病例-對照研究進行meta分析，提高檢驗效能，以綜合評價XRCC1的SNP與胰腺癌發病風險之間的關系。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索英文數據庫PubMed、Embase、CochraneLibrary、WebofScience及中文數據庫中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、萬方數據庫、中國期刊全文數據庫(CNKI)，檢索時間均為建庫到2017年5月。英文檢索式：“XRCC1ORrs25487ORArg399GlnORrs1799782ORArg194TrpORrs25489ORArg280His”和“pancreaticcancerORtumourORneoplasmORcarcinoma”；中文檢索式：“X線修復交叉互補基因1 或者XRCC1 或者rs25487 或者Arg399Gln或者rs1799782 或者Arg194Trp或者rs25489 或者Arg280His”和“胰腺癌或者惡性腫瘤或者腺癌”。查閱相關研究的參考文獻，手工檢索相關學術期刊。

1.2 納入標準 ①研究類型：病例-對照研究；②研究對象：病例組為經臨床確診為胰腺癌的患者；對照組為健康人群；③暴露因素：XRCC1上的3個SNP，即Arg399Gln(rs25487G>A)突變、Arg194Trp(rs1799782C>T)突變或Arg280His(rs25489G>A)突變；④結局指標：胰腺癌的發病風險。

1.3 排除標準 ①病例報告、會議摘要、評論、綜述或系統評價；②無法獲得基因型頻率或等位基因頻率的文獻；③重復發表的數據。

1.4 文獻篩選 由2名作者按預先制定的表格獨自進行資料提取，如遇不一致則交由第三位作者協助裁定。資料提取內容包括第一作者姓名、發表年限、國家、種族、基因型檢測方法、病例組和對照組的樣本量、文獻研究的基因位點及基因型頻率等。

1.5 統計學方法 采用Stata13.0軟件進行meta分析。首先，對納入研究的對照組基因型進行哈迪-溫伯格平衡(Hardy-Weinbergequilibrium，HWE)檢驗，P<0.05為不符合HWE。然后，對納入的文獻進行異質性檢驗(Q檢驗和I2檢驗)，若P>0.10或I2<50%，選擇固定效應模型合并數據進行分析；反之，則采用隨機效應模型。最后，采用比值比(oddsratio，OR)及其95%可信區間(95%CI)為效應統計量，分別對Arg399Gln(rs25487G>A)突變和Arg280His(rs25489G>A)突變進行等位基因頻率(AvsG)、雜合子模型(GAvsGG)、純合子模型(AAvsGG)、顯性遺傳模型(AA+GAvsGG)和隱性遺傳模型(AAvsGA+GG)的比較，對Arg194Trp(rs1799782C>T)突變進行等位基因頻率(TvsC)、雜合子模型(CTvsCC)、純合子模型(TTvsCC)、顯性遺傳模型(TT+CTvsCC)和隱性遺傳模型(TTvsCT+CC)的比較，P<0.05為差異有統計學意義。Begg檢驗和Egger檢驗評價納入文獻的發表偏倚，同時通過敏感分析即逐一剔除單個研究的方法，評價余下研究的meta分析結果的穩定性。

2 結 果

2.1 文獻篩選流程及結果 最初共檢索到3 082篇文獻，英文數據庫檢索文獻2 795篇，中文數據庫檢索文獻287篇。然后，閱讀標題和摘要后排除不符合納入標準文獻3 068篇，查閱全文排除不符合納入標準文獻6篇，最終8篇文獻滿足納入標準[1-8]，其中報道Arg399Gln(rs25487G>A)突變有8篇文獻，包括2 093例患者和4 462例對照者；報道Arg194Trp(rs1799782C>T)突變有7篇文獻，包括1 594例患者和3 517例對照者；報道Arg280His(rs25489G>A)突變有3篇文獻，包括918例患者和1 147例對照者。

2.2 納入文獻的基本特征 納入文獻的基本特征見表1。共納入8篇文獻[1-8]，其中6英文文獻[1-2，4-5，7-8]，2篇中文文獻[3，6]。HWE檢驗結果顯示，關于Arg399Gln(rs25487G>A)突變，除Wang等[1]和Duell等[8]發表的研究外，納入的其他研究對照組人群基因型分布均符合HWE定律(P>0.05)；類似地，關于Arg194Trp(rs1799782C>T)突變，除Wang等[1]和Hou等[2]發表的研究外，納入的其他研究對照組人群基因型分布均符合HWE定律(P>0.05)；關于Arg280His(rs25489G>A)突變，除Wang等[1]發表的研究外，納入的其他研究對照組人群基因型分布均符合HWE定律(P>0.05)。

表1 納入文獻的基本特征

注：PCR，聚合酶鏈反應；RFLP，限制性片段長度多態性

2.3Arg399Gln(rs25487G>A)突變與胰腺癌meta分析 共有8篇文獻描述了Arg399Gln(rs25487G>A)突變與胰腺癌風險的關系。Meta分析結果顯示Arg399Gln(rs25487G>A)突變與胰腺癌發病風險之間的關聯差異無統計學意義(AvsG:OR=1.110，95%CI=0.951～1.297，P=0.186;GAvsGG:OR=1.080，95%CI=0.960～1.216，P=0.200;AAvsGG:OR=1.200， 95%CI=0.888～1.620，P=0.235;AA+GAvsGG:OR=1.125，95%CI=0.939～1.348，P=0.203;AAvsGA+GG:OR=1.122，95%CI=0.939～1.340，P=0.204)，雜合子模型(GAvsGG)比較的森林圖見圖1 (其他基因模型比較的森林圖未提供)。同時進行分層分析，結果顯示在亞洲人中Arg399Gln(rs25487G>A)突變與胰腺癌發病風險之間的關聯差異無統計學意義(表2)。排除對照組人群基因型分布不符合HWE定律的文獻后，Meta分析發現Arg399Gln(rs25487G>A)突變與胰腺癌發病風險之間的關聯差異無統計學意義(表2)。

圖1 在雜合子模型(GAvsGG)下Arg399Gln(rs25487G>A)突變與胰腺癌發病風險的森林圖

表2 XRCC1上的單核苷酸多態性與胰腺癌發病風險關系的meta分析

2.4Arg194Trp(rs1799782C>T)突變與胰腺癌meta分析 共有7篇文獻描述了Arg194Trp(rs1799782C>T)突變與胰腺癌風險的關系。Meta分析結果顯示Arg194Trp(rs1799782C>T)突變與胰腺癌發病風險之間的關聯差異無統計學意義(TvsC:OR=1.223，95%CI=0.939～1.592，P=0.136;CTvsCC:OR=1.229，95%CI=0.881～1.713，P=0.225;TTvsCC:OR=1.140，95%CI=0.832～1.563，P=0.414;TT+CTvsCC:OR=1.247，95%CI=0.900～1.726，P=0.184;TTvsCT+CC:OR=1.130，95%CI=0.831～1.534，P=0.436)，雜合子模型(CTvsCC)比較的森林圖見圖2(其他基因模型比較的森林圖未提供)。同時進行分層分析，在亞洲人中Arg194Trp(rs1799782C>T)突變與胰腺癌發病風險之間的關聯差異無統計學意義(表2)。排除對照組人群基因型分布不符合HWE定律的文獻后，Meta分析發現Arg194Trp(rs1799782C>T)突變與胰腺癌發病風險之間的關聯差異無統計學意義(表2)。

圖2 在雜合子模型(CTvsCC)下Arg194Trp(rs1799782C>T)突變與胰腺癌發病風險的森林圖

2.5Arg280His(rs25489G>A)突變與胰腺癌meta分析 共有3篇文獻描述了Arg280His(rs25489G>A)突變與胰腺癌風險的關系。Meta分析結果顯示Arg280His(rs25489G>A)突變與胰腺癌發病風險之間的關聯差異無統計學意義(表2)。排除對照組人群基因型分布不符合HWE定律的文獻后，Meta分析發現Arg280His(rs25489G>A)突變與胰腺癌的發病風險密切相關(AvsG:OR=0.743，95%CI=0.576～0.958，P=0.022;GAvsGG:OR=0.701，95%CI=0.525～0.936，P=0.016;AA+GAvsGG:OR=0.710，95%CI=0.537～0.939，P=0.016)。

2.6 發表偏倚 通過Begg漏斗圖及Egger檢驗來評估納入文獻的發表偏倚情況。關于Arg399Gln(rs25487G>A)突變，Egger檢驗結果顯示各基因模型比較均無統計學意義(表3)，各基因模型比較的Begg漏斗圖是基本對稱的，各基因模型比較的Begg漏斗圖見圖3，表明不存在發表偏倚。

2.7 敏感性分析 在Arg399Gln(rs25487G>A)突變研究中，逐個剔除研究后關聯受單個研究的影響較小，雜合子模型(GAvsGG)比較的敏感性分析圖見圖4 (其他基因模型比較的敏感性分析圖未提供)，提示本次meta分析結果是較穩定的。

表3 發表偏倚分析結果

圖3 在各基因模型下Arg399Gln(rs25487G>A)突變與胰腺癌風險的Begg漏斗圖 (A:GAvsGG;B:AAvsGG;C:AA+GAvsGG;D:AAvsGA+GG)

圖4 在雜合子模型(GAvsGG)下Arg399Gln(rs25487G>A)突變與胰腺癌風險的敏感性分析

3 討 論

XRCC1位于人染色體19q13.2，屬于DNA損傷修復基因的一種，編碼區SNP位點導致相應的氨基酸改變，致使其DNA修復能力下降，增加對誘變劑敏感性，增大癌癥的發病風險，然而，在遺傳流行病學研究方面有關胰腺癌的發病風險還沒有得到一個公認的結論。2002年，Duell等[8]首次提出XRCC1上的SNP與胰腺癌的可能存在遺傳易感性關聯，目前已有多篇公開研究表明，XRCC1上的SNP與胰腺癌的發病風險可能具有相關性，但由于種族或樣本量的差異導致研究結論尚不統一，因此，本文采用meta分析的方法納入最新文獻做一系統評價，在等位基因頻率、雜合子模型、純合子模型、顯性遺傳模型、隱性遺傳模型等5種模型比較下，我們發現XRCC1上的Arg399Gln(rs25487G>A)突變和Arg194Trp(rs1799782C>T)突變與胰腺癌發病風險無明顯相關性，然而，XRCC1上的Arg280His(rs25489G>A)突變可能與胰腺癌發病風險有關聯。

關于XRCC1上的Arg399Gln(rs25487G>A)突變，本研究納入8篇病例-對照研究，合并結果顯示在5種遺傳基因模型下Arg399Gln(rs25487G>A)突變與胰腺癌發病風險均無明顯相關性。異質性檢驗結果顯示各研究之間異質性偏大，為了減小不同研究間異質性因素對結果的影響，本研究基于亞洲人和HWE做分層分析，根據分層分析結果顯示在亞洲人中Arg399Gln(rs25487G>A)突變與胰腺癌發病風險之間也無明顯相關性，然而，Jiang等[9]發表的一篇meta分析表明在亞洲人中Arg399Gln(rs25487G>A)突變與胰腺癌發病風險之間有顯著關聯，此結論與本研究結果矛盾，與這篇meta分析對比，我們發現本研究納入了新近發表的研究，提高了檢驗效能，結果更加可靠。排除對照組人群基因型分布不符合HWE定律的文獻后，Meta分析發現Arg399Gln(rs25487G>A)突變與胰腺癌的發病風險無明顯相關性，表明結果較穩定；針對Arg399Gln(rs25487G>A)突變，本研究分析未見任何發表偏倚存在，敏感性分析也提示meta分析結果相對穩定。

關于XRCC1上的Arg194Trp(rs1799782C>T)突變，本研究納入7篇病例-對照研究，合并結果顯示在5種遺傳基因模型下Arg194Trp(rs1799782C>T)突變與胰腺癌發病風險均無明顯相關性。He等[10]曾用5項研究來評估Arg194Trp(rs1799782C>T)突變與胰腺癌的關聯，結果TTvsCC:OR=1.11，95%CI=0.76～1.63，P=0.583;CTvsCC:OR=1.39，95%CI=0.92～2.10，P=0.118;TT+CTvsCC:OR=1.39，95%CI=0.92～2.10，P=0.121;TTvsCT+CC:OR=1.07，95%CI=0.73～1.55，P=0.743;TvsC:OR=1.31，95%CI=0.93～1.86，P=0.125。本文結論與其一致。基于亞洲人做分層分析，結果表明Arg194Trp(rs1799782C>T)突變與胰腺癌發病風險無明顯相關性。基于符合HWE定律做分層分析，結果顯示Arg194Trp(rs1799782C>T)突變與胰腺癌的發病風險之間也無明顯相關性，表明上述結論較可靠。

關于XRCC1上的Arg280His(rs25489G>A)突變，本研究僅納入3篇病例-對照研究，合并結果顯示在5種遺傳基因模型下Arg280His(rs25489G>A)突變與胰腺癌發病風險均無明顯相關性。Wang等[1]發表的研究中對照組人群基因型分布不符合HWE定律，排除這篇文獻后，Meta分析結果表明Arg280His(rs25489G>A)突變與胰腺癌的發病風險有顯著關聯，由于納入的文獻數量較少，本論斷尚需來自其他種族和更多高質量的研究進一步去驗證。

本研究存在以下局限性：第一，文獻檢索語言為中文和英文，結果納入2篇中文文獻和6英文文獻，除此之外沒有其他語言文獻納入，這或許存在語言偏倚風險；第二，本研究僅對Arg399Gln(rs25487G>A)突變檢驗發表偏倚，由于納入文獻較少，本研究未對其他兩個SNP檢驗發表偏倚；第三，盡管本研究做了分層分析，但仍具有較大的異質性，故應納入更多的高質量文獻，基于多種因素做meta回歸分析，以明確各研究間異質性的來源，以期得到更為可靠的結論。

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AssociationbetweenXRCC1polymorphismsandpancreaticcancerrisk:ameta-analysis

SuGuoming1，HuangBinyang1，HanYuxin1，XiangJunbei1，SongQiling2，ZhangQi1，WangGuinian1，WangJiani1

1.DepartmentofPharmacyandLaboratory，SichuanNursingVocationalCollege，Chengdu610100，China; 2.MedicalLaboratory，theAffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege，Nanchong637000，China

SuGuoming，Email：guomingsu77@163.com

ObjectiveTosystematicallyevaluatetheassociationbetweenXRCC1singlenucleotidepolymorphismsandpancreaticcancerrisk.MethodsAnelectronicsearchofPubMed，Embase，theCochraneLibrary，WebofScience，CBM，WanfangDataandCNKIdatabasewereconducted.Studieswereidentifiedwiththecriteriaforinclusionandexclusionformeta-analysis.Publicationbiaswasexaminedandsensitivityanalysiswasalsoperformed.ResultsAtotalofeightcase-controlstudieswereincludedinthemeta-analysis.ThecombinedresultsshowedthattherewasnosignificantassociationbetweenXRCC1Arg399Gln(rs25487G>A)mutantandArg194Trp(rs1799782C>T)mutantandpancreaticcancerrisk.TherewassignificantassociationbetweenXRCC1Arg280His(rs25489G>A)mutantandpancreaticcancerrisk(AvsG:OR=0.743，95%CI=0.576-0.958，P=0.022;GAvsGG:OR=0.701，95%CI=0.525-0.936，P=0.016;AA+GAvsGG:OR=0.710，95%CI=0.537-0.939，P=0.016).Eggerlinearregressiontestrevealedthattherewasnopublicationbias(P>0.05).Sensitivityanalysisshowedthattheresultswererobusttotheremovalofeachindividualtrialfromthemeta-analysis.ConclusionThisstudyshowedthatXRCC1Arg399Gln(rs25487G>A)mutantandArg194Trp(rs1799782C>T)mutanthadnosignificantcorrelationwiththeriskofpancreaticcancer.XRCC1Arg280His(rs25489G>A)mutantmightbeassociatedwiththeriskofpancreaticcancer.

pancreaticneoplasms;oncogenes;meta-analysis

蘇國明，Email：guomingsu77@163.com

R

A

1004-583X(2017)08-0707-06

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.08.015

2017-04-10 編輯:武峪峰