常染色體顯性遺傳性少毛癥分子遺傳學研究進展

黃鶴群 湯華陽 孫良丹 陳夢云 徐明貴 許奕薈 許靜凱 張學軍

常染色體顯性遺傳性少毛癥分子遺傳學研究進展

黃鶴群 湯華陽 孫良丹 陳夢云 徐明貴 許奕薈 許靜凱 張學軍

遺傳性少毛癥是一種表現為毛發永久性部分或完全缺失的單基因遺傳性疾病，按遺傳異質性分為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、X連鎖顯性遺傳、X連鎖隱性遺傳。本文重點介紹常染色體顯性遺傳性少毛癥的各種亞型：遺傳性單純性頭皮性少毛癥(HSS)、遺傳性單純性少毛癥(HHS)、Marie Unna型少毛癥(MUHH)、常染色體顯性羊毛狀發(ADWH)、生長期毛發松動綜合征(LAHS)等分子遺傳學研究進展。

少毛癥; 突變位點; 分子遺傳

遺傳性少毛癥是一組罕見的單基因遺傳性疾病，主要表現為毛發局限性或彌漫性的稀少或缺失，活組織檢查可以發現毛囊的減少、缺失或毛球萎縮。目前已發現有以下幾種，現綜述如下。

1 遺傳性頭皮單純性少毛癥(hypotrichosis simplex of scalp，HSS)

HSS是一種罕見的僅表現為頭發脫落的遺傳性脫發性疾病，呈常染色體顯性遺傳。目前發現的主要致病基因為CDSN。

Levy-Nissenbaum等[1]對西班牙、以色列及丹麥3個HSS家系進行研究，發現為致病基因CDSN的Q215X和Q200X無義雜合突變。Davalos等[2]對一個墨西哥HSS家系進行研究，驗證CDSN基因Y239X無義雜合突變。Huang等[3]對一中國家系進行測序，在cDNA上發現突變T1229C、C1317G、A1579G(圖1)。CDSN基因編碼的角化橋粒素蛋白，在表皮和毛囊的內毛根鞘處均有表達，在正常頭發的生長中具有重要的作用。然而CDSN基因的突變可導致多肽鏈翻譯的提前終止，形成結構不完整的角化橋粒素蛋白，影響毛發的正常生長，導致先天性頭皮單純性少毛癥，同時CDSN基因與銀屑病和廣泛的表皮剝脫性皮炎綜合征有關，而HSS與銀屑病及表皮剝脫性皮炎是否有關，仍有待進一步研究。

2 遺傳性單純性少毛癥(hereditary hypotrichosis simplex，HHS)

HHS是一種以毛囊微型化為特征的常染色體顯性遺傳性毛發性疾病，HHS目前發現的主要致病基因為APCDD1、RPL21和SNRPE。Shimomura等[4]對2個巴基斯坦HHS家系進行測序發現致病基因APCDD1及基因信號肽上的雜合突變(c.26T>G，L9R)。Li等[5]對一個中國HHS家系進行研究，驗證了APCDD1基因突變(圖2a)。APCDD1基因位于染色體18p11.22上，能夠編碼一種在毛囊中大量表達的膜結合糖蛋白，這種蛋白與Wnt信號通路中的兩個關鍵分子LRP5和Wnt3A相互作用，從而影響毛囊的形態。功能學研究表明APCDD1以細胞自主方式抑制Wnt3信號通路和β-連環蛋白的上游功能，此外APCDD1還抑制Wnt信號及目標基因的激活，從而抑制Wnt信號通路的生物學效應。Leu9Arg突變位于APCDD1信號肽上，可以擾亂蛋白質從內質網到細胞膜的翻譯過程，導致蛋白質合成障礙，產生生物學效應。Zhou等[6]對一例中國HHS家系進行連鎖分析，發現致病基因RPL21基因及致病性突變c.95G>A(圖2b)。RPL21基因位于13q12.12-12.3上，編碼核糖體蛋白L21，核糖體蛋白L21是60S亞基的組成部分，由160個氨基酸殘基構成，屬于核糖體蛋白L21e家族。它存在于細胞的細胞質中，是核糖體的組成成分，對于蛋白質的合成必不可少，可調節胚芽生成。由于mRNA要競爭有限的核糖體，則二倍體生物體中核糖體蛋白單倍劑量的不足，可能會導致翻譯的低效率和翻譯產物的光譜改變，而導致頭發生長的缺陷。但RPL21基因的突變造成HHS的具體機制仍有待進一步研究。2013年Pasternack等[7]對一例西班牙家系進行研究，將致病基因定位在1q31.3-1q41，通過直接測序發現了c.1A>G雜合性突變，導致下游起始密碼子的缺失突變。隨后又在一例英國家系中發現了相同的突變，在一例突尼斯家系發現新的雜合性突變c.133G>A(圖2c)，SNRPE基因編碼snRNPs核心蛋白是mRNA前體加工過程的關鍵因素。

圖1 HSS的致病基因CDSN突變位點分布圖 圖2 2a HHS的致病基因APCDD1突變位點分布圖;2b HHS的致病基因RPL21突變位點分布圖;2c HHS的致病基因SNRPE突變位點分布圖

3 Marie Unna型遺傳性少毛癥(marie Unna hereditary hypotriehosis，MUHH)

MUHH是一種罕見的毛發生長周期紊亂性疾病，呈常染色體顯性遺傳。目前發現的主要致病基因為U2HR和EPS8L3。2005年Yang等[8]對一例中國家系進行研究，將該家系致病基因定位于1p21.1-1q21.3上的D1S248～D1S2345之間17.5cM區域，該區域包含人類無毛基因HR基因。2009年Wen等[9]對一例中國MUHH家系進行研究，在HR基因的5'-非翻譯區(5'untranslated region, 5'-UTR)，上游的開放讀碼框(upstream open reading frame，UORF)U2HR中發現了起始密碼子突變2T-C，7T-C，73C-G，104A-G。2010年Mansur等[10]在一例土耳其家系中發現U2HR基因在開放閱讀框中起始密碼子突變2T-C。隨后Kim等[11]對一例高加索家系進行測序，發現HR基因轉錄起始點位置的突變320T-C。2012年Zhou等[12]對一例中國家系進行研究，在U2HR發現了一個新的起始密碼子突變14C-T。2014年，Yun等[13]對韓國一家系進行研究，在U2HR上發現了一個新的起始密碼子雜合錯義突變80C-T(圖3a)。U2HR編碼由34個氨基酸組成的小分子多肽，若U2HR發生致病突變則會導致其下游的HR基因翻譯抑制的喪失，從而會使HR基因的翻譯蛋白量增加，由此推斷，HR蛋白質水平必須保持在一定范圍內才能防止毛發的脫落。

2012年Zhang等[14]對一例中國MUHH家系進行突變檢測，發現EPS8L3基因突變(外顯子2：c.22G>A)(圖3b)。EPS8L3屬于EPS8基因家族，EPS8參與表皮生長因子受體(epider-mal growth factor receptor，EGFR)通路，EGFR通路主要是傳輸細胞外促有絲分裂信號，如轉化生長因子 (TGFa)和表皮生長因子。EGFR通路信號不僅對毛發生長的起始有著至關重要的作用，而且對延遲毛囊的變異、保護毛囊免受免疫損害也非常重要。EGFR還可通過調控毛發的生長周期及毛囊形態的發生和發展而發揮作用，由此推測，EPS8L3基因突變可能是通過對減少毛囊數量、改變毛囊形態及毛發生長周期而導致脫發。

4 常染色體顯性遺傳性羊毛狀發(autosomal dominant woolly hair，ADWH)

ADWH是一種少見的頭發似羊毛狀外觀的遺傳性疾病，可呈常染色體顯性遺傳，目前發現的主要致病基因為KRT74和KRT71。

2010年Shimomura等[15]對2例巴基斯坦ADWH家系進行研究，將致病基因定位于染色體12q12-q14.1區域的KRT74基因上，并檢測到外顯子1(c.444C>G)雜合突變。2011年Wasif等[16]發現KRT74基因內含子8上剪接受體位點突變(c.IVS8-1G>A)和外顯子9的錯義突變(c.1444G>A)。2014年Raykova等[17]檢測發現外顯子4(c.821T>C)(圖4a)。2012年又有研究者對一個日本ADWH家系進行研究[18]，排除了已知的致病基因并發現了KRT71基因突變(c.422T>G，p.Phel41Cys)(圖4b)。KRT74基因由九個外顯子構成，編碼內根鞘(inner root sheath，IRS)的特異性上皮角蛋白74，IRS是支持和使毛干成形的關鍵結構，共三層：IRS角質層、Huxley層、Henle層。在人類毛囊的IRS中一共有四種II型上皮角蛋白，分別為K71～K74，且在IRS的不同分層中進行表達。KRT71-74基因突變可導致角蛋白中間絲的形成障礙，從而影響毛發的生長。

5 生長期毛發松動綜合征(loose anagen hair syndrome, LAHS)

LAHS是一種罕見的常染色體顯性遺傳性毛發疾病，目前發現的主要致病基因為K6HF。Chapalain等[19]對9個LAHS家系進行基因突變檢測，發現其中有3個家系患者的K6HF基因發生外顯子1的GCC-ACC突變，隨后又對外顯子2-9進行測序，發現兩個雜合性突變G-A和T-C。2004年Winter等[20]對一高加索家系三代進行測序，在K6HF基因發現了一個G-A的雜合性突變(圖5)，導致了丙氨酸與蘇氨酸的替代。K6HF基因主要編碼一種毛囊內的角蛋白，該基因的突變可能會導致生長期頭發毛小皮與內毛根鞘之間黏附異常，從而導致頭發松動易拔。

圖3 3a MUHH的致病基因U2HR突變位點分布圖;3b MUHH的致病基因EPS8L3突變位點分布圖

圖4 4a ADWH的致病基因KRT74突變位點分布圖;4b ADWH的致病基因KRT71突變位點分布圖

圖5 LAHS的致病基因K6HF突變位點分布圖

6 討論

遺傳性少毛癥致病基因和突變位點的頻繁報道，豐富了此類疾病的遺傳突變譜，為此類疾病的產前診斷、基因治療等提供理論基礎，尤其是產前診斷，可以通過分子遺傳學檢測，對此類疾病進行有效的預防，如遺傳性大皰性表皮松解癥，目前最有效的預防方式就是產前診斷，但是，此類疾病的具體發病機制目前尚不十分清楚，對已發病者及其后代的高患病率，仍缺乏有效的解決方法，這些也是我們醫學工作者即將面臨的新課題。

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(收稿：2016-06-28 修回：2016-07-24)

Update of autosomal dominant hereditary hypotrichosis

HUANGHequn,TANGHuayang,SUNLiangdan,CHENMengyun,XUMinggui,XUYihui,XUJingkai,ZHANGXuejun.

InstituteofDermatology,AnhuiMedicalUniversity,Hefei230000,China

ZHANGXuejun,E-mail：ayzxj@vip.sina.com

Hereditary hypotrichosis is a single gene genetic disease and the manifestation is partial or total hair loss permanently. According to the hereditary model, hereditary hypotrichosis includes the autosomal dominant, autosomal recessive, X-linked dominant and X-linked recessive hereditary hypotrichosis. This article focuses on the update of autosomal dominant hereditary hair less, including various subtypes, hypotrichosis simplex of scalp, hereditary hypotrichosis simplex, marie Unna hereditary hypotrichosis, autosomal dominant woolly hair and loose anagen hair syndrome.

hypotrichosis; mutation; molecular genetics

國家高層次人才特殊支持計劃項目(編號:2013-33)

安徽醫科大學皮膚病研究所,合肥，230000

張學軍，E-mail：ayzxj@vip.sina.com