糖尿病足2號方對氣虛血瘀型脫疽患者血管內皮細胞功能變化的臨床研究

吳珣，丁毅，康煜冬，王伏聲，王雨，董雨

(首都醫科大學附屬北京中醫醫院，北京 100010)

糖尿病足2號方對氣虛血瘀型脫疽患者血管內皮細胞功能變化的臨床研究

吳珣，丁毅，康煜冬，王伏聲，王雨，董雨

(首都醫科大學附屬北京中醫醫院，北京 100010)

目的：探討糖尿病足2號方對氣虛血瘀型脫疽患者血管內皮細胞功能變化的影響。方法：符合納入標準的69例動脈硬化閉塞癥(ASO)患者隨機分為觀察組(36例)與對照組(33例)。對照組采用血塞通治療，觀察組聯合使用血塞通與糖尿病足2號方，兩組均治療30天，觀察兩組患者臨床療效及治療前后踝肱比值和VEGF水平的變化。結果：治療后兩組患者ABI和VEGF水平降低，且觀察組優于對照組(P<0.05，P<0.01)；觀察組臨床有效率100.00%，對照組有效率90.91%，觀察組優于對照組(P<0.05)。結論：血塞通與糖尿病足2號方聯用可降低ASO患者ABI比值，下調VEGF水平，改善臨床療效。

脫疽；氣虛血瘀；血管內皮細胞；糖尿病足2號方

動脈硬化閉塞癥(arteriosclerosis obliterans，ASO)是全身動脈粥樣硬化所致的肢體局部慢性動脈閉塞性疾病，其主要的疾病進程表現為全身性動脈內膜及其中層發生退行性和增生性改變，進而導致血管壁變硬縮小、失去彈性，從而繼發血栓形成致使遠端血流量進行性減少甚或中斷。本病是血管外科的常見疾病，好發于中老年人，其中70歲以上人群的發病率可高達20%，男性多于女性，男女發病比例約為6∶1[1]。隨著我國經濟的發展，人民的生活水平日益提高，飲食習慣發生了巨大改變，高鹽高脂飲食成為當前主流的飲食習慣，加之酗酒、吸煙等不良的生活習慣，本病的發病率呈逐年升高趨勢。ASO的治療方式可分為手術治療和非手術治療，其中非手術治療方式主要以降血脂、解痙、祛聚以及溶栓抗凝等療法為主。但西醫藥物治療通常存在遠期療效不佳，病情易反復，毒副作用較大等缺陷。本病在中醫學中屬“脫疽”范疇，筆者通過既往經驗及臨床觀察，發現氣虛血瘀，脈絡瘀阻為本病之主要病機，自擬糖尿病足2號方對其進行治療，取得一定成效。本研究擬通過觀察氣虛血瘀型脫疽患者血管內皮細胞功能變化，探討益氣活血化瘀中藥復方自擬糖尿病足2號方對動脈內皮細胞功能的調節作用以及對ASO的臨床療效，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

69例患者均為我院2015年5月—2016年5月收治的門診或住院患者。采用隨機數字表法隨機分為觀察組(36例)與對照組(33例)。兩組患者在年齡、性別、Fontaine分期、既往史等基線資料方面經統計學分析，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，結果見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入標準

參照1995年中國中西醫結合學會周圍血管疾病專業委員會修訂的《動脈硬化閉塞癥診療標準》擬定本研究的納入標準。1)患者年齡≥40歲；2)患者四肢出現麻木、間歇性跛行、瘀血、怕冷、皮膚營養狀況改變、潰瘍等肢體動脈慢性缺血性表現；3)患者的踝肱比值小于等于0.9；4)Fontaine臨床分期為Ⅰ期(輕微癥狀期)和Ⅱ期(間歇性跛行期)的患者。所有入組患者均簽署知情同意書。

1.3 排除標準

1)患者合并有嚴重心腦血管疾病；2)有嚴重肝腎功能不全患者；3)患者治療期間出現肢體破潰或外傷；4)患者治療期間出現獲得感染性疾病；5)患者患有血栓閉塞性脈管炎、大動脈炎、雷諾氏病等其他缺血性疾病。

1.4 中醫診斷及辨證標準

動脈硬化閉塞癥屬中醫“脫疽”范疇，參考《中醫外科學》制定本次研究標準[2]。1)發病前患者多有受冷、潮濕、吸煙、酗酒、外傷等因素；2)多發于下肢一側或兩側，患肢出現皮膚干燥、脫屑、皸裂，初期為冷痛，疼痛性質為脹痛，行走時加重，休息時減輕，并呈間歇性跛行，趺陽脈減弱。

本病主要病機為氣血虧虛，脈絡瘀阻，參考《中醫內科學》[3]以及《9種基本中醫體質類型的分類及其診斷表述依據》[4]其臨床表現為：主癥：1)面色晦暗，皮膚色素沉著，易出現瘀斑；2)疼痛以刺痛為主，入夜加重；3)口唇暗淡或紫；4)舌質暗，有點、片狀瘀斑，舌下靜脈曲張；5)脈象細澀或結代。兼癥：1)眼眶暗黑；2)易脫發；3)肌膚甲錯；4)女性多見痛經、閉經、或經血中多凝血塊、或經色紫黑有塊。

1.5 治療方法

1.5.1 基礎治療

治療期間，兩組患者均進行常規治療，積極治療基礎疾病，控制血壓、血糖、血脂。

1.5.2 對照組

在常規治療基礎上應用注射用血塞通(欣瑙泰，批號20150205，黑龍江珍寶島藥業股份有限公司)，0.4 g，1日1次，靜脈滴注。

1.5.3 觀察組

在常規治療及對照組的基礎上應用自擬糖尿病足2號方。組成：生黃芪30 g,黨參15 g,桃仁15 g,紅花12 g,川芎9 g,全蝎6 g,水蛭2 g,牛膝10 g,桂枝9 g,丹參10 g,當歸10 g,蘇木10 g,元參9 g,鬼箭羽6 g,白芥子6 g,雞血藤10 g。每日l劑，早晚2次溫服，各200 ml。

兩組患者均治療30天，30天后進行療效評定。

1.6 觀察指標與檢測方法

1)檢測兩組患者治療前后踝肱比值(ABI)。

2)兩組患者于治療前后清晨空腹抽取肘靜脈血3 ml于室溫下靜置1 h，4℃ 3 000 r/min離心10 min,分離血清，于-80℃凍存待測。采用ELISA法測定血清血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平。試劑盒購于北京博奧森生物技術有限公司，具體操作嚴格按說明書進行。

1.7 療效判定標準

參考《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[5]以及《中醫病證診斷療效標準》[6]制定。臨床治愈：臨床癥狀基本消失，步行速度80～100步/min，ABI明顯改善，血瘀的臨床癥狀、體征基本消失，證候積分減少≥90%。顯效：臨床癥狀明顯改善，步行速度80～100步/min，持續步行大于500 m，血瘀的臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%。有效：臨床癥狀減輕，步行速度60～80步/min，持續步行大于300 m，血瘀的臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少≥30%。無效：治療后臨床癥狀與體征與治療前區別不明顯，或持續加重，血瘀的臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少<30%。

有效率(%)=(臨床治愈+顯效+有效)/總例數×100%

1.8 統計學處理

2 結果

2.1 兩組患者治療前后ABI比較

治療前兩組間患者ABI差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前相比，兩組患者治療后ABI呈降低趨勢(P<0.05，P<0.01)，且觀察組ABI優于對照組(P<0.05)。結果見表2。

表2 兩組患者治療前后ABI比較

注：與本組治療前比較，△P<0.05，△△P<0.01；與對照組治療后比較，●P<0.05。

2.2 兩組患者治療前后VEGF水平比較

治療前兩組患者VEGF水平差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前相比，兩組患者治療后VEGF水平呈降低趨勢(P<0.01)，且觀察組優于對照組(P<0.05)。結果見表3。

表3 兩組患者治療前后VEGF水平比較

注：與本組治療前比較，△△P<0.01；與對照組治療后比較，●P<0.05。

2.3 兩組患者臨床療效比較

觀察組臨床治愈3例，顯效10例，有效23例，無效0例，有效率100.00%；對照組臨床治愈1例，顯效3例，有效26例，無效3例，有效率90.91%，觀察組優于對照組(P<0.05)。結果見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較

注：與對照組比較，*P<0.05。

3 討論

動脈硬化閉塞癥是指全身性的動脈粥樣硬化造成了周圍動脈管腔的閉塞或狹窄，從而繼發血栓形成致使遠端血流量進行性減少甚或中斷，進而造成了相應組織的供血不足并產生一系列癥狀體征的非炎癥性血管疾病。本病的發病初期可表現為受累肢體的發涼與麻木，間歇性跛行初期的典型癥狀。隨著疾病發展，病情的加重，疾病后期由于嚴重的血管狹窄閉塞可造成足趾壞疽，并向近心端發展。藥物治療是ASO的主要治療方法，改善肢體血液循環，降低機體高凝狀態則成為本病需要貫穿始終的治療原則[7]。但西藥治療本病存在一定劣勢，例如長期效果不穩定，同時藥物的毒副作用也加重了肝腎的負擔。因此尋找見效快，療效穩定以及毒副作用少的治療方法已成為當務之急。中醫藥治療本病，以其穩定的治療效果，毒副作用少，成本低而受到國內外學者的重視。

中醫學中并無“動脈硬化閉塞癥”的病名，本病在中醫學當中應屬“脫疽”范疇，氣虛血瘀，脈絡瘀阻是其關鍵病機。患者多為中老年人，其臟腑功能減退，氣血運行不暢進而造成瘀血阻遏于脈絡[8]。筆者通過多年臨床發現，本病病機多為本虛標實，氣虛為本，瘀血為標，氣虛則可貫穿本病的整個過程。脫疽發病始于氣虛，中老年人臟腑功能減退也首先表現于臟腑的氣虛。

筆者秉承古代醫家治療氣虛血瘀證的學術思想，以益氣、活血、化瘀為本病治則，自擬糖尿病足2號方治療本病，每多獲效。生黃芪為補氣要藥，亦為本方君藥，能達到補氣升陽、固表脫毒之效，配伍黨參、當歸，既補血又活血，體現出了“氣為血之帥，血為氣之母”的選藥原則。方中桃仁與紅花同歸心、肝二經，二者配伍有強力的活血祛瘀通經之效。《本草綱目》中指出：紅花，主活血，潤燥，止痛，散腫，通經[9]。《本經》中則指出桃仁能夠治療“瘀血血閉，癥瘕邪氣”。有研究表明，桃仁配伍紅花能夠有效提高機體BMP-2水平，進而達到理氣活血的功效[10]。川芎辛溫香燥，走而不守，既能行散，上行可達巔頂,又入血分，下行可達血海，有“血中之氣藥”之稱，其活血祛瘀作用廣泛，適宜瘀血阻滯各種病癥。川芎與蘇木、鬼箭羽、雞血藤配伍可助桃仁、紅花活血祛瘀。牛膝活血通脈，引血下行，《藥性論》中指出：本品能逐惡血流結，助十二經脈。臨床藥理學研究表明，牛膝能夠有效抑制t-PA激活纖溶，進而調控機體的凝血及纖溶平衡[11]。全蝎、水蛭兩味蟲類藥物的應用能夠使得通絡、解痙、解毒的療效更為顯著。《山東中草藥手冊》中指出：全蝎有較好的熄風、通絡、鎮痙效果，在治療血栓閉塞性脈管炎、淋巴結結核、骨關節結核、流行性腮腺炎中均有較好療效。諸藥共用共達益氣、活血、化瘀之功。本研究中發現,聯用糖尿病足2號方能夠有效降低踝肱比值。

VEGF曾被稱為血管通透因子(vascular pemeability factor，VPE)，屬于血小板生長因子家族，通過促進內皮細胞活化、分化、遷移、浸潤，調控血管發生、內皮細胞功能以及血管通透性參與血管的生理病理過程，被認為是最重要的血管形成促進因子之一[12]。VEGF的高表達可導致血管翳形成；同時，VEGF等細胞因子持續刺激血管，干預血管中不同部位的不同信號通路的信號轉導紊亂[13]，又可促進微血管新生而形成血管翳。本研究中可見ASO患者治療前VEGF的高表達,可見VEGF在ASO發病過程中發揮了其應激機制，保護性的進行相關分泌，促進機體對受損血管進行修復，并誘導新的血管形成。經過治療后，兩組患者VEGF含量均有所下降，其中觀察組下降較為明顯，進而表明了糖尿病足2號方對本病有較好的治療效果。

綜上，糖尿病足2號方與血塞通聯合應用對ASO患者有較好的治療效果，并且能夠有效降低體內VEGF含量，可成為臨床中治療本病的有效補充，值得臨床推廣。

[1] 李小鷹,王潔,何耀,等.周圍動脈硬化閉塞癥在老年血脂異常人群中的現患率調查[J].中華老年心腦血管病雜志,2005,7(1):3-6.

[2] 李曰慶.中醫外科學[M].北京:中國中醫藥出版社,2002:102-109.

[3] 周仲瑛.中醫內科學[M].北京:中國中醫藥出版社,2002:452-455.

[4] 王琦.9種基本中醫體質類型的分類及其診斷表述依據[J].北京中醫藥大學學報,2005,28(4):1-8.

[5] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則(試行)[M].北京:中國醫藥科技出版社,2002:383-385.

[6] 國家中醫藥管理局.中醫病證診斷療效標準[M].南京:南京大學出版社,1994:110.

[7] 高杰,張茜,楊麗煥,等.凱時注射液聯合康脈Ⅰ號膠囊治療下肢動脈硬化閉塞癥的臨床觀察[J].中醫藥信息,2013,30(4):109-110.

[8] 陳文閣,李麗,侯立強.四妙勇安湯加減治療下肢動脈硬化閉塞癥壞疽58例臨床觀察[J].中醫藥學報,2014,42(4):168-169.

[9] 邵禮梅，許世偉，蘇玉娟.紅花藥物分析、化學成分及現代藥理研究進展[J].中醫藥信息,2017,34(2):123-125.

[10] 王軒,潘琪,張慧萍,等.桃仁、木香、黃芪分別與紅花配伍對大鼠早期橈骨骨折愈合過程中BMP-2表達的影響[J].中華中醫藥雜志,2011,26(6):1423-1425.

[11] 謝文光,魏鈺書,王會信,等.活血化瘀中藥的纖溶和纖溶抑制作用[J].中國醫藥學報,1996,11(6):18-21.

[12] Fransès RE, McWilliams DF, Mapp PI, et al. Osteochondral angiogenesis and increased protease inhibitor expression in OA[J].Osteoarthritis Cartilage,2010,18(4):563-571.

[13] Perlman H, Pagliari LJ, Liu H, et al. Rheumatoid arthritis synovial macroph- ages express the Fas-associated death domain-like interleukin-1 beta-conve- rting enzyme-inhibitory protein and are refractory to Fas-mediated apoptosis[J]. Arthritis Rheum,2001,44(1):21-30.

No.2DiabeticFootFormulaontheFunctionofVascularEndothelialCellsinGangrenePatientswithQideficiencyandBloodStasis

WUXun,DINGYi,KANGYu-dong,WANGFu-sheng,WANGYu,DONGYu

(BeijingHospitalofTCM,CapitalMedicalUniversity,Beijing100010,China)

Objective:To study No.2 Diabetic Foot Formula on the function of vascular endothelial cells in gangrene patients with qi deficiency and blood stasis. Method:69 patients with arteriosclerosis obliterans(ASO) were randomly divided into the observation group (36 cases) and the control group (33 cases). The control group was treated with Xuesaitong, whereas the observation group was treated with the combination of Xuesaitong and No.2 Diabetic Foot Formula. Clinical efficacy, ankle brachial index(ABI), and vascular endothelial growth factor(VEGF) were observed after 30 days treatment in both groups. Results:The levels of ABI and VEGF in both groups were decreased after treatment, and the levels in the observation group were significantly lower than those in the control group (P<0.05,P<0.01). The efficiency of the observation group was 100.00%, whereas the control group was 90.91%, which showed the observation group was better than the control group (P<0.05). Conclusion:No.2 Diabetic Foot Formula can reduce ABI and down-regulate VEGF to improve clinical efficacy for ASO patients.

Gangrene; Qi deficiency and blood stasis; Vascular endothelial cells; No.2 Diabetic Foot Formula

吳珣(1980-),女，主治醫師，主要研究方向：中醫外科。

2016-08-24

修回日期：2016-09-10

R285.6

：A

：1002-2406(2017)05-0080-04