碟脈靈苦碟子注射液上市后安全性監測：一項30 233例真實世界注冊登記研究

廖星 于丹丹 謝雁鳴 +張允嶺 何燕 張寅 劉艷 易丹輝 王永炎

[摘要]旨在獲得碟脈靈苦碟子注射液（DML）不良反應（adverse drug reaction，ADR）發生率及其特征和影響因素以及DML真實世界中的使用情況。采用前瞻性單隊列研究，歷時4年在25家醫院（包括中醫院和西醫院）觀察使用該藥的住院患者。通過采用頻數描述方法分析病例的一般信息，用關聯規則方法分析合并疾病之間以及合并用藥之間的相關性，用交叉列聯方法、卡方檢驗初步篩選不良反應的影響因素，再用Group LASSAO方法做進一步分析。結果顯示，一共觀察到30 233例患者，發生54例ADE，其中30例ADR。總體不良反應發生率為0099%[95%CI（006%，013%）]。ADR發生為“一般”的27例，“嚴重”的1例（過敏性休克），“新發”2例。ADR在用藥30 min以內發生較多，共計16例。ADR多表現為心悸11例次，嘔吐7例次，寒戰、皮膚瘙癢、皮疹均為6例次。碟脈靈苦碟子注射液總體不良反應發生率屬罕見不良反應，其安全性較好。該研究仍可能低估ADR的真實發生率，且未獲取ADR患者血樣，需進一步開展機制研究。

[關鍵詞]醫院集中監測； 碟脈靈苦碟子注射液； 上市后監測； 不良反應； 真實世界

Postmarketing safety surveillance of Diemailing Kudiezi injection：

real world study in 30 233 cases

LIAO Xing1， YU Dandan1， XIE Yanming1*， ZHANG Yunling2， HE Yan3， ZHANG Yin1， LIU Yan4， YI Danhui4， WANG Yongyan1

（1Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China；

2 Dongfang Hospital， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100078， China；

3Affiliated Hospital of Chengdu University of Taditional Chinese Medicine， Chengdu 610072， China；

4 School of Statistics， Renmin University of China， Beijing 100872， China）

[Abstract]This study was aimed to obtain the incidence of adverse drug reaction （ADR） of Diemailing Kudiezi injection， explore its characteristics， related risk factors and application in real world A prospective single cohort study was conducted from 25 hospitals （including Chinese medicine hospitals and Western medicine hospitals） for 4 years 30 233 consecutive inpatients using Diemailing Kudiezi injection were observed Their general information was analyzed by using statistic frequency description Association rules were used to analyze the correlation between comorbidities or drug combinations； the influential factors for ADRs were initially screened by using cross contingency method and Chisquare test， and then Group LASSAO method was used for further analysis 54 patients with adverse drug events and 30 patients with ADRs were reported among 30 233 patients， with a total ADR incidence of 0099%[95%CI （006%， 013%）] There were 27 patients identified as the "general" ADR， one patients with "severe" ADR （anaphylactic shock） and two patients with new ADRs ADR occurred most in 30 min after using Diemailing Kudiezi injection， in a total of 16 patients The most ADRs were palpitation， vomiting， chills， pruritus and rash， 6 times for each symptom Diemailing Kudiezi injection was well tolerated in the general population The overall incidence of adverse reactions was rare， with high safety However， the real incidence of ADRs may be underestimated in this study， and the blood samples were not obtained for the patients， so further mechanism studies shall be conducted

[Key words]hospital based intensive monitoring； Diemailing Kudiezi injection； postmarketing safety surveillance； ADR； real world

苦碟子為菊科二年苦荬菜屬植物，學名抱莖苦荬菜Ixeris sonchifolia（Bge）Hance，收錄于《內蒙古中草藥》。蝶脈靈苦碟子注射液為抱莖苦荬菜提取物加工制備而成，其說明書顯示該藥具有活血止痛，清熱祛瘀的功效，使用方式為靜脈滴注，每次10～40 mL，用5%葡萄糖或09%氯化鈉注射液稀釋至250～500 mL后應用。該藥1998 年上市，屬于我國醫保乙類藥物。廣泛運用于治療冠心病、心絞痛、腦梗死等。目前國內有 2 家公司生產苦碟子注射液，均有國藥準字號。蝶脈靈苦碟子注射液雖為單味藥制劑，但其成分也較為復雜。已有研究顯示，苦碟子中主要有核苷、有機酸、黃酮和倍半萜內酯 4 大類成分[1]。早在1977—1984年期間，由中國人民解放軍第二○四醫院和遼寧省藥物研究所藥理研究室開展了一系列該藥在冠心病（缺血型）治療方面的機制和臨床研究，發現該藥擴張冠狀血管，改善心肌血氧供應，增加纖維蛋白溶解酶活性，抑制血栓形成，并且在臨床觀察中對缺血型冠心病和腦梗死（腦血栓）也有積極治療作用[212]。長期以來有關該藥的機制和臨床研究一直未有間斷，主要用于冠心病心絞痛的治療[13]，腦梗死的治療[14]。近年來，針對該藥治療腦血管的機制研究逐漸增多，發現蝶脈靈苦碟子注射液可能通過抑制PKCδ/MARCKS通路，保護血管內皮細胞的缺氧損傷[15] ；可有效改善急性腦梗死患者血清VEGF，S100β，MMP9水平，促進神經功能恢復，提高生活質量[16]；可降低急性腦梗死患者的血清炎癥因子（hsCRP，IL18）的含量[17]。相關系統評價也顯示蝶脈靈苦碟子注射液對于冠心病心絞痛[1819]和急性腦梗死[2021]有較好療效。然而，近年來，有關蝶脈靈苦碟子注射液所導致的不良反應時有報告，近期1項“苦碟子注射液用藥安全性的系統評價”[22]分析發現：25 個ADR病例報告的25名患者中有11例嚴重不良反應，14例中輕度不良反應；另外還有297個不同研究類型17 140例苦碟子注射液患者中305例發生ADR/AE，以中樞及外周神經系統損害報告最多，表現主要是頭暈、頭昏、頭脹及頭痛。既往也有在真實世界中針對該藥疑似不良反應的探索性研究，比如對用藥后肝腎功能的改變[2324]以及疑似過敏反應[25]等，還有來自國家自發呈報系統的相關分析性研究[26]。但這些研究報告，均是事后分析，其中ADR發生的因果關系的確定性有待商榷。既往并無有關以獲得蝶脈靈苦碟子注射液ADR發生率的前瞻性研究。為此，開展一項針對碟脈靈苦碟子注射液不良反應發生情況的大樣本長期隨訪醫院集中監測研究非常有必要[27]。現將本研究團隊前期開展的一項旨在明確碟脈靈苦碟子注射液不良反應發生率，明確其不良反應臨床特征，探討其不良反應發生影響因素，掌握其真實世界臨床用藥情況的大樣本長期醫院集中監測研究結果報告如下。由于有關該研究的方案已發表[27]，故重復內容不再在此贅述。

1基本概況分析

11監測研究過程總結本監測研究嚴格按照研究設計方案，經歷嚴格的三級質量控制，對監測期間所有使用碟脈靈苦碟子注射液的住院患者進行資料的收集。所有患者均在使用碟脈靈注射液的第1天填寫《碟脈靈注射液監測A表》，在用藥期間如果發生疑似不良反應/不良事件，在經臨床一線醫生判斷后，填寫《碟脈靈注射液監測B表》，如果發生了過敏反應，則尚需匹配4例陰性患者，并抽取血樣。具體流程見圖1。

12監測人群基本特征分析2012年10月1日監測第1例病例，到2015年6月30日監測第30 233例病例，并于2015年8月1日結束監測。全國10 個省市，25家醫院加入本研究，其中西醫院14家，中醫院11家；三級（或甲等）醫院17家，二級（或甲等）醫院8家。醫院所在地域以西南和華北為主，分別為15 031例（4972%）和9 471例（3133%）。

基于A表分析所監測的30 233例患者，其中男性14 949例，女性15 284例；西醫醫院患者數量（19 463例，占6438%）多于中醫醫院（10 770例，占3562%）；三級醫院患者數量（25 288例，占8364%）多于二級醫院（4 945例，占1636%）；2 553例（844%）有過敏史，其中藥物過敏史占大多數（2 413例，占9452%），其中藥物又以西藥過敏為主（2 264例，9383%）；4例（001%）有家族過敏史。使用碟脈靈注射液的患者主要是老年人群，年齡中位數為62歲。該藥的使用人群主要以46～65歲（4292%）、66～80歲（3002%）人群為主，即以中老年為主。

30 233例患者為監測醫院中監測期內所有處方使用碟脈靈苦碟子注射液的住院患者和部分門診患者。總的來說，西醫診斷以碟脈靈苦蝶子注射液說明書適應癥為主，如冠心病8 780例（2904%）、腦梗死7 407例（2450%），也有用于說明書以外疾病者，如特發性（原發性）高血壓、其他椎間盤疾患、下肢靜脈曲張等；中醫診斷以缺血性中風（2 797例，占925%）、胸痹（2 662例，占880%）為主；說明書中規定，碟脈靈苦蝶子注射液可活血止痛，清熱祛瘀，適用于瘀血閉阻證。因此將帶含“瘀”和“熱（火）”的證候進行統計發現：僅含“瘀”4 767例次（4307%）、含“熱”或“火”1 747例次（1578%）。

13監測人群用藥情況分析碟脈靈苦蝶子注射液的用法以靜滴為主（30 218例，占9995%），單次用量以31～40 mL居多（20 569例，占6803%）；注射持續時間以05～2 h居多（26 856例，占8885%）；溶媒類型以09%氯化鈉注射液（21 927例，占7253%）為主；溶媒用量不少于250 mL（29 830例，占9868%）；注射室溫平均在2186 ℃；配液放置時間平均在2488 min；滴速平均在4746滴/分；用藥天數中位數為8 d。

以每個個體患者為單位，將其住院期間所有的其他藥物使用情況進行合并來看，合并用藥西藥（25 841例次，占8547%）多于中藥（9 351例次，占3093%）。從藥理作用來看，西藥的合并用藥主要是神經細胞活化劑及營養藥物、β受體阻滯劑、血小板聚集抑制藥，占比高達6124%。

由于該藥是靜脈注射用藥，因此本研究在設計之初特別關注了和其合并使用的其他注射劑的分析。注射前使用其他注射劑17 653例，其中以西藥居多14 170例次，占7907%，如神經細胞活化劑及營養藥物、抑制胃酸分泌藥、β受體阻滯劑等，而中藥則以祛瘀劑居多；注射中（2種或2種以上藥物不同通路同時使用）使用其他注射劑194例，其中以西藥居多177例次，占8985%，如主要為擴張血管、鈣離子通道阻滯、β受體阻滯劑、降低血中纖維蛋白原等，而中藥則以祛瘀劑居多；注射后使用其他注射劑15 113例，其中以西藥居多12 345例次，占8056%，如主要為神經細胞活化劑及營養藥、抗血小板聚集、抑制胃酸分泌藥等，而中藥則以祛瘀劑居多；另外還特別分析了注射期間配置使用（與其他藥物配置在1個輸液袋/瓶里）其他注射劑的情況，577例患者與其他藥物配置使用，以西藥居多579例次，占9797%，以降糖藥、腦功能改善藥、水電解質酸堿平衡調節藥等為主，而中藥則以祛痰藥居多。

2ADR/ADE發生情況分析

2125個中心監測完成及ADR/ADE發生情況中心24監測樣本量最大，卻無ADR或ADE報告，而中心12監測數為735，監測到7例ADR，見表1。

2284例ADR/ADE的分析本監測中所發現的84例ADR/ADE，經過三級臨床專家判讀，按照國家食品藥品監督管理總局藥品安全監管司、國家藥品不良反應監測中心2005年9月發布的《藥品不良反應報告和監測工作手冊》推薦的關聯性評價，來確定不良事件與藥品之間的關系，最終確定ADR 30例，54例ADE中，有25例為死亡病例。ADR和ADE發生率的計算以及ADR不同分類后發生率，見表2。從表2可知，本監測研究總體不良反應發生率為0099%，按泊松分布估計碟脈靈苦蝶子注射液ADR發生率的95%CI（006%，013%），按照

“國際醫學科學組織委員會”（CIOMS）有關ADR發生頻率分級，屬于罕見[28]；總的不良事件發生率為0179%[95%CI（0131%，0226%）]。

ADR表現涉及系統主要是全身性損害，有17例次，占5667%。ADR發生類型為一般的共27例，嚴重ADR 1例（過敏性休克），新發2例。ADR以用藥30 min以內發生較多，共16例，占5333%。30個ADR病例中，共有70例次的ADR表現，其中多見的為：心悸11例次，嘔吐7例次，寒戰、皮膚瘙癢、皮疹均為6例次；所累及系統以全身性損害17例次，皮膚及其附件損害13例次，心率及心律紊亂11例次，交感和副交感神經系統損害10例次較多。新發一般ADR主要有：上消化道出血、大便潛血陽性、腹部燒灼不適、腹瀉、肝功能異常、鞏膜黃染、黑便、皮膚紫斑、雙眼發干，均為1例次。30例ADR患者的具體表現及其發生率見表3。

本監測研究中所發現的碟脈靈苦碟子注射液ADR表現主要是心悸、嘔吐、寒戰、皮膚瘙癢、皮疹，見表4。

另外，從ADR的發生來看，中醫院ADR發生率（0066%）比西醫院（0033%）高，三級醫院（0076%）明顯高于二級醫院（0023%），女性ADR發生率（0069%）比男性（0030%）高，65～80歲人群ADR發生較多，共計16例，占5333%。30例ADR患者中，17例證候中含有“瘀”或“熱”，屬于符合說明書辨證用藥。30例ADR患者均有合并用藥，且均合并有西藥。ADR人群在使用碟脈靈苦蝶子注射液的同時，氨溴索與頭孢美唑的相互聯合用藥較常見，或以血小板聚集抑制藥與抗血栓形成藥的相互聯合用藥較常見。

23對ADR發生的影響因素探索性分析

列聯分析的結果提示，以下因素兩兩組合容易導致使用碟脈靈苦蝶子注射液時發生ADR：用藥療程1～2 d且劑量為31～40 mL的人群；高濃度且滴速在0～60滴/min的人群；較高濃度且滴速在0～60 滴/min的人群；高濃度且劑量為21～30 mL

人群；滴速為0～60 滴/min且合并用藥藥理為β內酰胺類抗生素的人群；女性且不辨證的人群。

基于SMOTE+Group LASSO的影響因素篩選分析結果提示：①主效應分析顯示：年齡≤18歲患者、性別為女、有過敏史、療程短（1～2 d）、合并用藥為氨溴索、小牛血去蛋白提取物、其他溶媒（除去10%葡萄糖、09%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液外的溶媒）、溶媒為10%葡萄糖的患者發生ADR傾向較其他可能的影響因素大。②交互效應顯示：有過敏史、不沖管、不符合適應癥、10%葡萄糖、溶媒為其他（為木糖醇注射液）、合并用藥為天麻素注射劑、合并用藥為泮托拉唑鈉注射劑、合并氨溴索、合并小牛血去蛋白提取物、合并前列地爾、療程為1～2 d、高劑量>40 mL；用藥濃度較高和高的且不沖管的人群、用藥濃度較高且不符合適應癥、用藥濃度高且合并用藥為其他、注射前不沖管且合并使用天麻素注射劑；注射前不沖管且合并使用泮托拉唑鈉注射劑、非適應癥且使用其他溶媒、非適應癥且合并使用天麻素注射劑可能更容易導致ADR發生。

3討論

31醫院集中監測研究符合國家當下重點監測需求我國已建立起上市后藥品不良反應監測和上市后藥品安全性研究的體系，目前，重點監測是我國藥品上市后監測中的一項重要的工作，旨在加強我國上市后藥品的監管力度[29]。2013 年3月，CFDA 藥品安全監管司發布了《關于推動生產企業開展藥品重點監測工作的通知（征求意見稿）》，并制定了《生產企業藥品重點監測工作指南》（以下簡稱《指南》），以指導企業開展藥品重點監測工作。《指南》中提及“藥品重點監測”，是指為進一步了解藥品的臨床使用和不良反應發生情況，研究不良反應的發生特征、嚴重程度、發生率等，開展的藥品安全性監測活動。同時，《指南》又提出“藥品重點監測主要是觀察上市后藥品在廣泛人群使用情況下的不良反應”。 鑒于常規監測存在的局限性，藥品重點監測在現有安全性監測領域中具有重要作用，如能彌補上市前研究的空白，也是真實世界研究的具體體現[30]。據此，本研究團隊結合5年的中藥上市后再評價研究經驗，于2016年12月發布了1項中華中醫藥學會團體標準《中成藥上市后安全性醫院集中監測技術規范》（T/CACM0112016），并重點提出了隸屬“藥品重點監測”的“醫院集中監測”。而碟脈靈苦碟子注射液醫院集中監測研究是踐行該技術規范的首批品種之一。該監測研究歷時4年多，樣本量達到30 233例，且涉及地域范圍較廣，通過主動監測模式，以研究機構為主導，醫院為研究主體，藥品生產企業積極參與配合，對于該藥品的安全性評價以及臨床安全用藥，起到了良好的促進作用。

32對于監測結果的解讀碟脈靈苦碟子注射液總體不良反應發生率為0099%，屬罕見不良反應。對ADR發生的影響因素開展了層層遞進的探索性分析：首先單獨對比了各可能的影響因素之間ADR發生率的區別，尋找差異較大的因素；其次開展了交叉列聯分析，探索了各可能的影響因素在不同的前提條件下ADR發生率的差異；最后基于SMOTE+ Group LASSO篩選影響因素，分析主效應及交互效應。結果提示性別、有過敏史、合并氨溴索、前列地爾可能是碟脈靈苦蝶子注射液發生ADR的影響因素或保護因素。需要說明的是，由于監測數據屬于不平衡數據，以上的分析方法并不能得到確定性結論。另外，雖然本研究為主動監測模式，且在監測過程中，對參與監測的一線人員進行了ADR/ADE判斷和上報程序的培訓，但仍然不能排除漏報等問題，因此可能低估ADR實際發生率。再有，本研究未能獲得ADR患者血樣，進一步開展機制研究，故不能從機制層面進行更加明確因果關系判定。

本監測研究在一定程度和范圍上，進行了比較全面且長周期的藥品使用情況和安全性信息的收集，對于觀測對象的納入條件并未做過多限定，因此可能存在難以控制的偏倚和混雜。本監測數據來自單隊列，未設立對照，且分析多以描述性分析為主，因此結果的實用性有一定局限性，其驗證性的結論需要通過進一步設計專門的安全性研究來獲得。

4結論

通過本次監測研究，在一定時間和范圍內明確了碟脈靈苦蝶子注射液總體ADR發生率、發生特征以及各ADR癥狀的發生率，對為完善碟脈靈注射液藥品說明書、制定ADR處理預案，以及促進臨床合理用藥具有明確的意義。但由于ADR例數較少，雖然基于數據特點采取了針對性的分析方法，但是對于ADR影響因素的分析仍無法得到確定性結論，臨床應用應謹慎。

本次監測雖然獲得30例有關碟脈靈苦蝶子注射液的ADR病例，并計算ADR發生率，但是考慮到大量不可控混雜因素的存在，有關該品種的安全性評價研究結果具有一定的局限性，應繼續開展全生命周期的安全性監測，并重點分析觀測到的嚴重不良反應和超說明書后的ADE情況。未來臨床醫生在臨床使用中應注意符合說明書用藥，如辨證使用。對于可疑的ADR影響因素應該在臨床實踐中加以關注，盡量在最大程度上避免發生ADR。

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[責任編輯張燕]