基于關聯規則的真實世界49 597例復方苦參注射液聯合用藥特征分析

張寅 謝雁鳴 李彥楠 張長 陳岑 莊嚴 ??

[摘要]該研究基于醫院信息系統電子醫療數據，解析真實世界復方苦參注射液聯合用藥規律，為品種臨床合理應用提供參考借鑒。通過提取使用復方苦參注射液治療的住院患者電子醫療數據，分析西藥聯合用藥頻數分布特點，應用Apriori算法分析聯合用藥關聯性。最終納入研究49 597例符合要求患者，復方苦參注射液與5HT受體阻斷藥、保肝藥、抗生素類藥、抗腫瘤化療藥、免疫調節藥、糖皮質激素藥、鎮痛藥、質子泵抑制劑的臨床聯合應用較為常見。結果證實復方苦參注射液聯合用藥分布特征及關聯組合均呈現特定規律，符合品種治療惡性腫瘤的臨床定位，相關結果為臨床合理用藥提供有益參考。

[關鍵詞]真實世界； 醫院信息系統； 復方苦參注射液； 聯合用藥； 關聯規則

Association rules analysis for exploring combined medication characteristics of

Fufang Kushen injection： realworld study based on 49 597 cases

ZHANG Yin1， XIE Yanming1*， LI Yannan1，2， ZHANG Chang3， CHEN Cen3， ZHUANG Yan4

（1Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China；

2Affiliated Hospital of Shandong University of Chinese Medicine， Ji′nan 250000， China；

3School of Statistics， Renmin University of China， Beijing 100872， China；

4The PLA， Navy General Hospital， Beijing 100048， China）

[Abstract]The present study aimed to analyze the association rules of Fufang Kushen injection in combined medications in the real world based on electrical medical records in hospital information system， and provide reference for its reasonable clinical application The electrical medical records of the hospitalized patients using Fufang Kushen injection were extracted to analyze the frequency distribution characteristics in combined application with Western medicine， and analyze the specific association rules between these combinations by using Apriori algorithm A total of 49 597 patients were included in the study， and its common combined medications included 5HT receptor blockers， hepatic protector， antibiotics， chemotherapeutic drugs， immunomodulatory drugs， glucocorticoids， analgetics and proton pump inhibitors The results revealed that the distribution characteristics in combined application and association combinations of Fufang Kushen injection had specific rules， consistent with the clinical orientation of this drug in treatment of malignant tumor Such results may provide reference for reasonable application of Fufang Kushen injection in clinical treatment

[Key words]real world； hospital information system； Fufang Kushen injection； medication combination； association rules

復方苦參注射液（巖舒）是我國《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》治療用藥[1]，收載于《中華人民共和國衛生部藥品標準》[2]。該品種以苦參、白土苓為主要成分，功用涼血解毒、清熱利濕、散結止痛。其主要有效成分氧化苦參堿、苦參堿等，具有抗腫瘤血管生成、直接殺傷腫瘤細胞、降低腫瘤細胞分裂速度、促進腫瘤細胞凋亡、抗炎癥反應、免疫調節等作用[310]。

復方苦參注射液臨床被廣泛應用于多種惡性腫瘤的治療，包括用于原發或繼發于消化系統、呼吸系統、淋巴系統、血液系統、泌尿系統等在內的多系統、多類型惡性腫瘤[11]。多項臨床研究證實，其可提高臨床治療總有效率、延長生存時間、減低放療與化療不良反應發生率，緩解癌性疼痛、綜合改善生存質量，總體療效相對確切[1215]。

醫院信息系統（hospital information system，HIS）電子醫療數據（electric medical records，EMR）記錄了臨床醫師診療患者全過程的詳細用藥信息，且信息真實準確、樣本量大，可支持旨在解析品種臨床聯合用藥特征的真實世界研究（real world study，RWS）[16]。

鑒于復方苦參注射液治療各型惡性腫瘤有效性，揭示其真實世界臨床聯合用藥規律（頻數分布特征、隱藏信息特征）具有重要意義，但截至目前相關研究并不多見。本研究擬基于HIS EMR，結合臨床藥學背景知識與數據挖掘手段，揭示品種真實世界聯合用藥特征，為其合理用藥提供參考。

1資料與方法

11數據來源基于中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所建立的HIS EMR大型數據倉庫[1718]，從22家大型三甲醫院抽取臨床使用復方苦參注射液患者之聯合用藥數據。

12數據結構規范化首先進行HIS EMR數據提取后結構規范化，整合為一般信息、診斷信息、醫囑用藥信息、化驗結果信息等變量統一規范的數據模塊，并以唯一ID作為數據表間患者信息關聯索引。

13數據標準化依據《國際疾病分類標準編碼》（ICD10），結合說明書適應癥特點對西醫診斷疾病名稱進行標準化；依據《中國藥典》對用藥信息、藥理作用進行標準化。

納入分析的聯合用藥界定范圍不包括以下情形：①溶媒，如葡萄糖注射液、氯化鈉注射液、葡萄糖氯化鈉注射液等；②氯化鉀、維生素等；③胰島素與葡萄糖或葡萄糖氯化鈉注射液合用；④肝素給藥途徑并非靜滴、靜脈注射、靜脈滴注、泵入、皮下注射之一；⑤藥物使用時間范圍不在目標品種時間范圍內。

14數據分析本研究基于SAS 93統計軟件，對醫囑用藥信息進行基于頻數與百分比的描述性分析；基于SPSS Clementine 120數據挖掘軟件，對醫囑用藥信息進行Apriori算法關聯規則分析，并結合可視化網絡進行結果展示。

2結果

21一般信息特征基于中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所建立的HIS真實世界大型集成數據倉庫，共檢索全國范圍22家醫院49 597例使用復方苦參注射液的住院患者數據，重點分析醫囑用藥信息。病例記錄時間為2002年8月12日—2014年12月27日。患者包括男性28 204例，女性20 247例，性別記錄缺失1 146例；年齡（5700±1535）歲；住院天數（1219±611） d；單日使用復方苦參注射液劑量（1578±401） mL；使用療程（890±600） d。

22聯用西藥名稱的頻數分布特征聯用西藥名稱按頻數排序，其中前10位的分別為地塞米松、托烷司瓊、胸腺肽、甲氧氯普胺、利多卡因、復方氨基酸、呋塞米、泮托拉唑鈉、異丙嗪、重組人粒細胞刺激因子，見表1。

23聯用西藥藥理作用的頻數分布特征聯用西藥藥理作用按頻數排序，其中前10位的分別為抗腫瘤化療藥、免疫調節藥、抗生素類藥、糖皮質激素藥、5HT受體阻斷藥、鎮痛藥、質子泵抑制劑、保肝藥、營養支持藥、多巴胺受體拮抗藥，見表2。

24聯用西藥名稱的關聯規則分析基于關聯規則Apriori算法分別獲取與復方苦參注射液聯用西藥名稱的頻繁項目集，結合支持度、置信度的判定，明確真實世界使用復方苦參注射液治療腫瘤患者的西藥聯合用藥品種特征，見表3。并基于關聯規則網絡對以上特征進行可視化展示，見圖1。從圖1可以看出，地塞米松、呋塞米注射液、復方氨基酸注射液、甲氧氯普胺片、利多卡因、托烷司瓊注射液、胸腺肽注射液、異丙嗪注射液、重組人粒細胞刺激因子注射液聯合使用較為常見。

25聯用西藥藥理作用的關聯規則分析基于關聯規則Apriori算法分別獲取與復方苦參注射液聯用西藥之藥理作用的頻繁項目集，結合支持度、置信度的判定，明確真實世界使用復方苦參注射液治療

腫瘤患者的西藥聯合用藥特征，并基于關聯規則網絡對以上特征進行可視化展示，見表4。5HT受體阻斷藥、保肝藥、抗生素類藥、抗腫瘤化療藥、免疫調節藥、糖皮質激素藥、鎮痛藥、質子泵抑制劑聯合使用較為常見，見圖2。為展示聯用中、西藥藥理作用

1 利多卡因；2 地塞米松；3 甲氧氯普胺片；4 托烷司瓊注射液；5 異丙嗪注射液；6復方氨基酸注射液；7 胸腺肽注射液；8 呋塞米注射液；9 泮托拉唑鈉注射液；10 重組人粒細胞刺激因子注射液。聯合使用頻率≥132%用粗線表示，≤76%用虛線表示，兩者之間用細實線表示。

1 抗生素類藥；2 抗腫瘤化療藥；3 鎮痛藥；4 5HT受體阻斷藥；5 多巴胺受體拮抗藥；6 免疫調節藥；7 糖皮質激素藥；8 保肝藥；9 營養支持藥；10 質子泵抑制劑。聯合使用頻率≥279%用粗線表示，≤184%用虛線表示，兩者之間用細實線表示。

3討論

關聯規則算法適用于探索復雜數據集變量間的內部隱藏聯系，具備從大規模臨床用藥數據信息，基于用藥頻數分布特征，進一步挖掘頻繁項目集，發掘聯合用藥深層次相關特征規律的能力[1920]。關聯規則受到置信度和支持度的雙重約束，作為重要的關鍵性參數，支持度旨在反映藥品A與B同時出現的概率，描述關聯規則的重要性（頻度），置信度旨在反應在使用藥品A的前提下進一步使用B的概率，描述關聯規則的準確性（強度）。

真實世界臨床常用的復方苦參注射液西藥聯合用藥組合包括：①聯用抗生素類藥的基礎上，再與

1 清熱解毒劑；2 益氣扶正劑；3 通便劑；4 止血劑；5 活血化瘀藥；6 抗生素類藥；7 抗腫瘤化療藥；8 5HT受體阻斷藥；9 免疫調節藥；10 糖皮質激素藥；1～5中藥；6～10西藥。聯合使用頻率≥293%用粗線表示，≤554%用虛線表示，兩者之間用細實線表示。

抗腫瘤化療藥、鎮痛藥、免疫調節藥、糖皮質激素藥之一聯用；②聯用抗腫瘤化療藥的基礎上，再與5HT受體阻斷藥、免疫調節藥、糖皮質激素藥、保肝藥、質子泵抑制劑之一聯用；③聯用5HT受體阻斷藥的基礎上，再與免疫調節藥聯用；④聯用免疫調節藥的基礎上，再與糖皮質激素藥聯用。常見聯用中西藥物組合包括：①聯用其他清熱解毒劑的基礎上，與抗腫瘤化療藥、免疫調節藥之一聯用；②聯用益氣扶正劑的基礎上，與抗腫瘤化療藥、免疫調節藥之一聯用；③聯用抗生素類藥的基礎上，與抗腫瘤化療藥、免疫調節藥、糖皮質激素藥之一聯用；④聯用抗腫瘤化療藥的基礎上，與5HT受體阻斷藥、免疫調節藥、糖皮質激素藥之一聯用；⑤聯用5HT受體阻斷藥的基礎上，與免疫調節藥聯用；⑥聯用免疫調節藥的基礎上，與糖皮質激素藥聯用。

復方苦參注射液真實世界聯合用藥組合的發現，體現了臨床在西醫診療指南規范范疇內注重抗腫瘤化療、抗感染、降低放化療副作用的核心治療策略，亦揭示了在西醫標準化治療基礎上聯合應用復方苦參注射液的常見臨床治療思路。復方苦參注射液聯合用藥相對普遍性、豐富性的特征，亦體現了其在不同類型惡性腫瘤治療中相對廣泛的應用特點，體現了品種較好的臨床適應性。

中醫認為惡性腫瘤類疾病的共性病機為正氣不足，外感邪氣，情志不舒、飲食損傷，宿有舊疾等，日久導致氣滯、血瘀、熱毒、濕濁、痰凝、熱毒，搏結而成。復方苦參注射液在與5HT受體阻斷藥、抗生素類藥、抗腫瘤化療藥、免疫調節藥、糖皮質激素藥等西藥聯用的同時，尚常與清熱解毒劑、益氣扶正劑等中藥聯合使用，上述特征符合中醫對于惡性腫瘤類疾病本虛標實、因實致虛的核心病機認識，體現了扶正固本，清熱解毒并重的治療策略，亦彰顯了中西醫結合臨床治療不同類型惡性腫瘤過程中，復方苦參注射液真實世界應用的廣泛性。

從數據來源層面。本研究數據全部來源于技術水平較高、診療過程規范的三甲醫院HIS EMR，數據真實可靠、樣本量巨大、信息完整，是本研究重要優勢。從算法層面，Apriori作為經典關聯規則算法，是基于品種名稱與藥理作用分別探索聯合用藥隱藏規律的可靠工具，可定量評估藥品變量復雜相關關系，提高結果的客觀準確度。本研究不足包括：首先，是HIS EMR作為臨床診療直接記錄數據，并非專為科研目的設計，不可避免存在缺失及混雜；其次，Apriori分析過程中受算法原理的局限，涉及對頻繁項目集的大量掃描，這一重復掃描候選集過程將占據較多計算資源；第三，是關聯規則數據挖掘結果僅提示潛在相關關系，應基于進一步研究對所發現規律進行篩選驗證。

4結論

本研究首次基于頻數分布與關聯規則分析揭示了真實世界復方苦參注射液用藥全人群的聯合用藥特征，品種臨床常與5HT受體阻斷藥、保肝藥、抗生素類藥、抗腫瘤化療藥、免疫調節藥、糖皮質激素藥、鎮痛藥、質子泵抑制劑等聯合應用，為品種臨床合理用藥提供參考。

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[責任編輯張燕]