肝動脈置管化療栓塞治療不可切除膽管細胞型肝癌的療效觀察

張 浩，向 華，張永琎，張智明，劉覺仕，方志勇，王 慶

（湖南省人民醫院介入血管外科，湖南 長沙 410005）

肝動脈置管化療栓塞治療不可切除膽管細胞型肝癌的療效觀察

張 浩，向 華，張永琎，張智明，劉覺仕，方志勇，王 慶

（湖南省人民醫院介入血管外科，湖南 長沙 410005）

目的：評估肝動脈置管化療栓塞術治療不可切除膽管細胞型肝癌的療效。方法：回顧性分析我院2012年6月—2014年12月診斷為膽管細胞型肝癌并接受肝動脈置管化療栓塞術或肝動脈灌注化療栓塞術的73例患者的臨床資料，比較各組之間的療效、客觀緩解率、臨床獲益率、不良反應及生存期。結果：肝動脈置管化療栓塞組完全緩解（CR）5例，部分緩解（PR）15例，疾病穩定（SD）9例，疾病進展（PD）5例，客觀緩解率 58.8%，臨床獲益率 85.3%；肝動脈灌注化療栓塞組 CR 3例，PR 12例，SD 10例，PD 14例，客觀緩解率38.5%，臨床獲益率64.1%。兩組患者臨床獲益率間差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應間的差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者中位生存時間分別為19.04月和13.03月，經Log－rank檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論：肝動脈置管化療栓塞術對不可切除膽管細胞型肝癌有一定的療效，其臨床獲益率、生存時間較單純的肝動脈灌注化療栓塞有優勢。

肝腫瘤；化學栓塞，治療性

肝內膽管細胞癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）即膽管細胞型肝癌，約占原發性肝癌的5%～9%，發病率僅次于肝細胞癌，近年來發病率呈上升趨勢，且預后差，5年生存率低于 5%[1－2]。ICC 起源于肝內膽管及二、三、四級分支的任何膽管的襯覆上皮，早期缺乏特征性的臨床表現，因此難以發現，大多數患者在臨床確診時已處于晚期，失去了外科手術機會[3]。對于無法行外科手術的患者，介入治療、化療等姑息治療方法是控制腫瘤進展、延長患者生存時間的重要手段[4]。本研究對我院2012年6月—2014年12月行肝動脈置管化療栓塞術與肝動脈灌注化療栓塞術患者的療效進行回顧性比較分析，主要評價肝動脈置管化療栓塞術對無法手術切除ICC的療效，為臨床提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年6月—2014年12月在本院診斷為ICC并接受肝動脈置管化療栓塞術或肝動脈灌注化療栓塞術患者的臨床資料，符合條件的患者共73例，所有患者均只接受1種療法。

入選標準：①經穿刺活檢或術后病理證實為ICC（圖1）；②經影像學證實肝內至少有一個明確可測量的腫瘤原發病灶或轉移病灶，門脈主干無癌栓，無法行外科手術切除；③PS評分≤1分，Child－Pugh評分≤7分，心肺功能、肝腎功能可，無膽道梗阻，預計生存期≥3月；④簽署化療及手術同意書。

圖1 病理證實為ICC。Figure 1. Pathologic result was intrahepatic cholangiocarcinoma.

排除標準：①既往接受過放療、化療、物理消融及其他姑息性治療；②合并血液系統疾病、肝腎功能衰竭、心衰及腦轉移等；③同時排除合并其他惡性腫瘤患者。

共收集患者73例，其中男41例，女32例，平均年齡（57.21±12.54）歲。 肝內單發腫瘤者 26 例，其中11例為術后復發，肝臟內2～3個病灶者21例，其中5例為術后復發，大于3個病灶者26例，其中6例為術后復發，手術病人與非手術病人腫瘤數目差異無統計學意義（χ2=2.84，P=0.24）。肝動脈置管化療栓塞組34例，肝動脈灌注化療栓塞組39例。兩組患者的性別、年齡、PS評分、腫瘤分布、腫瘤數目、腫瘤直徑（最大病灶）、既往手術史以及肝功能Child－Pugh分級差異無統計學意義（P＞0.05）（表 1）。

1.2 治療方法

肝動脈置管化療栓塞組：采用改良Seldinger技術穿刺右側股動脈，穿刺成功后置入5F導管鞘（Cook，America），經鞘管插入 Yashiro 導管（Terumo，Japan），行肝動脈造影，明確肝內腫瘤的部位、大小、數目和血供情況，視腫瘤分布情況固定導管于肝動脈、肝固有動脈或腫瘤靶動脈，按mFOLFOX6方案（奧沙利鉑 85mg/m2，d1+亞葉酸鈣 400mg/m2，d1+氟尿嘧啶 400mg/m2，d1+氟尿嘧啶 2 400mg/m2，d1－2）化療，化療藥物經留置導管持續泵入。化療結束后再次入介入手術室行栓塞治療 （根據腫瘤的大小及血供決定，碘化油不超過20mL）。術后拔除導管及鞘管并局部加壓包扎，沙袋加壓6 h，平臥及右下肢制動24 h。

表1 入組患者一般資料比較

肝動脈灌注化療栓塞組：采用改良Seldinger技術穿刺右側股動脈，穿刺成功后置入5F導管鞘（Cook，America），經鞘管插入 Yashiro 導管（Terumo，Japan），行肝動脈造影，明確肝內腫瘤的部位、大小、數目和血供情況，視腫瘤的分布情況于肝動脈、肝固有動脈或腫瘤靶動脈，按FOLFOX4方案（奧沙利鉑85mg/m2+亞葉酸鈣400mg/m2+氟尿嘧啶1000mg/m2）灌注化療后行栓塞治療 （根據腫瘤的大小及血供決定，碘化油不超過20mL）。術后拔除導管及鞘管并局部加壓包扎，沙袋加壓6h，平臥及右下肢制動24h。

兩種治療方法均以30 d為一個周期，直至患者完全緩解（CR），如出現嚴重不良反應（NCI－CTCAE v4.03標準及 WHO 標準）、肝功能 Child－Pugh評分＞7分、腎功能不全、PS評分＞2分，則停止治療方案。

1.3 療效及不良反應評價標準

所有患者在行第1次治療后30 d左右返院復查增強 CT 或 MRI（圖 2，3），根據 mRECIST 1.1 標準[5]判斷療效，統計客觀緩解率和臨床獲益率。客觀緩解率包括CR和部分緩解（PR）。臨床獲益率包括CR、PR和疾病穩定（SD）。治療后不良反應按NCICTCAE v4.03標準及WHO關于抗癌藥物不良反應的分度標準進行評價。

1.4 隨訪及統計學分析

所有患者均采用門診隨訪或電話隨訪，末次隨訪時間為2015年12月31日。至末次隨訪，有5例患者存活，4 例失訪（失訪率 5.48%）。采用SPSS 17.0統計軟件進行統計學分析。計數資料行χ2檢驗和Fisher確切概率法檢驗，計量資料行獨立樣本t檢驗，Kaplan－Meier法分析生存時間并行Log－rank 檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。catheter was inserted into the tumor feeding artery,fixed the catheter after angiography,transcatheter arterial chemotherapy when the patient returned to the ward.Figure 2c. After the transcatheter arterial chemotherapy,the patient was returned to the operation room for embolization.Figure 3. After 1 month of operation,the enhanced CT examination showed that the lipiodol was well deposited in the tumor,and there was no clear enhancement of the tumor,the efficacy evaluation was CR.

圖2a 肝動脈造影見右肝片狀腫瘤染色，左肝小結節狀腫瘤染色。 圖2b 導管插入腫瘤供血動脈，造影確認后固定導管，返回病房行持續化療。 圖2c 持續化療完成后，返回手術室行栓塞治療，栓塞效果滿意。 圖3 術后1月復查增強CT，肝內病灶碘油沉積良好，未見明確強化病灶，療效評價CR。Figure 2a. The hepatic artery angiography showed that the right hepatic tumor was large sheet stained and the left hepatic tumor was nodule stained. Figure 2b. The

2 結果

2.1 療效

每例患者在行第1次治療后30 d左右返院復查增強CT或MRI評價療效，肝動脈置管化療栓塞組中，CR 5 例（14.7%），PR 15 例（44.1%），SD 9 例（26.5%），疾病進展（PD）5 例（14.7%），客觀緩解率58.8%，臨床獲益率85.3%。肝動脈灌注化療栓塞組中，CR 3 例 （7.7%），PR 12 例 （30.8%），SD 10 例（25.6%），PD 14 例（35.9%），客觀緩解率 38.5%，臨床獲益率64.1%。兩組間客觀緩解率比較差異無統計學意義（χ2=3.02，P=0.08），兩組間臨床獲益率比較差異有統計學意義（χ2=4.24，P=0.04）（表 2）。

2.2 不良反應

不良反應主要包括腹痛、惡心嘔吐、發熱、谷丙轉氨酶（ALT）升高、膽紅素升高、白細胞降低、便秘等，經對癥治療后癥狀可好轉。患者不良反應見表3，其中Ⅲ～Ⅳ度不良反應主要為腹痛（19.2%）、惡心嘔吐 （26.0%）、ALT 升高 （47.9%）、 膽紅素升高（11.0%）、白細胞下降（1.4%）。 兩組間不良反應發生率的比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。 兩組間Ⅲ～Ⅳ度不良反應發生率的比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表2 兩組患者間的療效觀察

表3 兩組患者的不良反應

2.3 生存時間

肝動脈置管化療栓塞組的中位生存時間為19.04 月，平均生存時間為（20.07±9.42）月，疾病進展中位時間為 5.32月，平均疾病進展時間為（5.21±2.83）月；肝動脈灌注化療栓塞組的中位生存時間為13.03 月，平均生存時間為（15.37±8.01）月，疾病進展中位時間為 3.40月，平均疾病進展時間為（3.56±2.39）月。肝動脈置管化療栓塞組3例患者存活，肝動脈灌注化療栓塞組2例患者存活。兩組患者生存時間Kaplan－Meier生存曲線見圖4，經Log－rank檢驗，兩組患者生存時間比較差異有統計學意義（χ2=4.37，P=0.04）。 兩組患者的疾病進展時間的比較采用兩獨立樣本t檢驗，兩組間的差異有統計學意義（t=2.70，P＜0.05）。

圖4 兩組患者Kaplan－Meier生存曲線圖。Figure 4. Kaplan－Meier survival curve of two groups.

3 討論

ICC是起源于肝內膽管及其細小分支襯覆上皮的惡性腫瘤，約占原發性肝癌的5%～9%，發病率僅次于肝細胞癌，近年來發病率呈上升趨勢，且預后差，5年生存率低于5%[1－2]。ICC癥狀隱匿，缺乏特異性，患者早期常無特殊臨床癥狀，隨著病情的進展，可出現腹痛、腹脹、乏力、消瘦、惡心、上腹部腫塊、黃疸、發熱等，但黃疸、發熱較少見[6]。ICC早期診斷率低，在實驗室檢查方面，缺乏很明確的腫瘤標志物，約85%的患者伴有CA19－9升高，研究表明當CA19－9＞100 U/mL 時，診斷敏感性約為 89%，特異性為86%；CA125、CEA升高在ICC分別約占65%、30%，極少患者有AFP升高，且常為低濃度陽性[7]。ICC發病原因尚不明確，相關文獻報道ICC的發病危險因素包括高齡、膽石癥、膽源性肝硬化、膽總管囊腫、慢性膽管炎、原發性硬化性膽管炎、化學致癌物、遺傳因素、酒精性肝病和非特異性肝硬化、潰瘍性結腸炎、吸煙、寄生蟲感染等[8]。研究顯示肝內膽管結石引起膽汁淤積和反復發作的膽管炎造成的膽管細胞慢性損傷是ICC發病的重要因素[9]，另外有研究表明乙肝和丙肝病毒感染亦可能與ICC的發生密切相關[10]。

目前根治性切除是治療ICC的首要方法，只要患者能耐受手術，且無遠處轉移，均應積極行手術治療，爭取獲得根治性切除，但ICC根治性手術切除率僅為15%～20%，且術后的5年生存率僅為8%～47%[11]。ICC由于癥狀不典型，多數患者發現時已失去手術機會，且自然病程低于6月，因而對于不能手術治療的ICC患者，化療、介入治療等姑息療法成為延長患者生存時間、減緩腫瘤進展的重要手段，而肝動脈灌注化療栓塞術是目前公認的最有效的治療方法之一。當行肝動脈灌注化療時，腫瘤局部的藥物濃度是行全身靜脈化療時的10～30倍，因此能較好的殺滅腫瘤細胞。同時，藥物經肝臟解毒后進入體循環，使進入體循環的藥物大大減少，因此可明顯降低全身不良反應。與肝細胞癌不同的是，ICC瘤體的周邊區腫瘤細胞含量豐富而纖維組織分布稀疏，中央區則為致密的纖維組織而腫瘤細胞含量較少，故部分病例在DSA上表現為病灶中心無腫瘤染色或染色不明顯[12]。因此，灌注化療栓塞術后碘油在腫瘤外周區沉積豐富，而在腫瘤的中央區沉積明顯減少，但總體沉積少，且碘油易流失，其總體療效較肝細胞癌差。目前，國內外關于灌注化療栓塞術治療ICC的文章較少。Burger等[13]對17例不能手術切除的ICC患者行灌注化療栓塞術，其中位生存期為23月，且無明顯不良反應。Herber等[14]通過對15例不能手術切除的ICC患者行灌注化療栓塞術，平均生存期為21.1月。本研究行灌注化療栓塞術的平均生存期為（15.37±8.01）月，較 Burger、Herber等研究的生存期短，可能與本實驗包含肝功能Child－Pugh B級的患者且樣本量稍大有關。對于肝內乏血供腫瘤，如ICC、肝轉移瘤等，因碘油易流失，目前臨床上多采用碘化油聯合微球或單純微球、載藥微球栓塞靶病灶，并取得了滿意的臨床療效，其機理為栓塞微球可更好的阻斷腫瘤供血動脈，彌補碘油沉積缺失，使腫瘤最大程度壞死。

除介入手術外，化療也是緩解ICC進展的重要治療手段。目前治療ICC的化療藥物主要有吉西他濱、卡培他濱、順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、氟尿嘧啶、絲裂霉素、伊立替康等，組成各種傳統和改良方案[15－17]。此外，西妥昔單抗 （Cetuximab）、厄洛替尼（Erlotinib）、吉非替尼（Gefitinib）、索拉非尼（Sorafenib）、曲妥珠單抗（Trastuzumab）、貝伐單抗（Bevacizumab）和拉帕替尼（Lapatinib）等多種分子靶向藥物已進入治療ICC的臨床試驗。本實驗采用mFOLFOX6方案，其中氟尿嘧啶主要通過抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成，從而達到抑制腫瘤細胞增殖的目的，同時氟尿嘧啶對RNA的合成也有一定抑制作用[18]。奧沙利鉑屬于新型鉑類抗腫瘤藥，具有細胞毒作用，通過抑制DNA的合成，產生細胞毒作用和抗腫瘤活性，與氟尿嘧啶聯合應用時可發揮協同細胞毒作用。相關研究表明[18]，氟尿嘧啶聯合亞葉酸鈣、順鉑行靜脈全身化療對ICC有一定療效，其客觀緩解率為19.0%。本實驗將肝動脈置管化療與栓塞相結合，獲得了較好的臨床獲益率和生存時間，且不良反應少，客觀緩解率為58.8%，臨床獲益率為85.3%，平均生存時間為（20.07±9.42）月，與肝動脈灌注化療栓塞組比較臨床獲益率、生存時間差異有統計學意義，兩組的客觀緩解率差異無統計學意義。分析原因可能為氟尿嘧啶為時間依耐性藥物，持續長時間給藥效果更好。相關研究發現肝動脈持續灌注氟尿嘧啶為主的化療藥物，可獲得較好療效，不同程度上延長了患者的生存時間并減少了不良反應發生率[20－21]。本研究中肝動脈置管化療栓塞組與肝動脈灌注化療栓塞組不良反應發生率的差異無統計學意義。結果顯示肝動脈置管化療栓塞術對于不能手術切除的ICC是安全有效的。

綜上所述，肝動脈置管化療栓塞及所用的mFOLFOX6方案具有較好的近期療效，無嚴重不良反應，生存時間較單純肝動脈灌注化療栓塞術有所延長，臨床獲益率有所增加，因而為大多數不適合手術的晚期ICC患者提供了一個有效的治療方案。但由于本研究是回顧性病例分析，且病例數較少，肝動脈置管化療栓塞術是否較肝動脈灌注化療栓塞術能取得更好療效，尚需進行大樣本、前瞻性、多中心隨機對照臨床研究予以證實。

[1]Simo KA,Halpin LE,McBrier NM,et al.Multimodality treatment of intrahepatic cholangiocarcinoma:a review[J].J Surg Oncol,2016,113(1):62－83.

[2]Brandi G,Venturi M,Pantaleo MA,et al.Cholangiocarcinoma:Current opinion on clinical practice diagnostic and therapeutic algorithms:A review of the literature and a long－standing experience of a referral center[J].Dig Liver Dis,2016,48(3):231－241.

[3]Fan B,Malato Y,Calvisi DF,et al.Cholangiocarcinomas can originate from hepatocytes in mice[J].J Clin Invest,2012,122(8):2911－2915.

[4]湯釗猷.現代腫瘤學[M].2版.上海：復旦大學出版社，2000：745.

[5]Lencioni R,Llovet JM.Modified RECIST(mRECIST)assessment for hepatocellular carcinoma[J].Semin Liver Dis,2010,30(1):52－60.

[6]Chinese Chapter of International Hepato－Pancreato－Biliary Association,Hepatic Sugery Group,Chinese Society of Surgery,Chinese Medical Association.Diagnosis and treatment of cholangiocarcinoma:sugical expert consensus[J].J Clin Hepatol,2015,31(1):12－16.

[7]陳漪，王志明，葉勝龍，等.CA19－9對肝細胞癌和膽管細胞癌的診斷價值[J].中華肝臟病雜志，2006，14（4）：299－300.

[8]Welzel TM,Graubard BI,El－Serag HB,et al.Risk factors for intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinoma in the United States:a population－based case－control study[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2007,5(10):1221－1228.

[9]Fava G,Marzioni M,Benedetti A,et al.Molecular pathology of biliary tract cancers[J].Cancer Lett,2007,250(2):155－167.

[10]Ben－Menachem T.Risk factors for cholangiocarcinoma[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2007,19(8):615－617.

[11]黃元哲，楊新偉，楊家和.肝內膽管細胞癌的治療進展[J].肝膽外科雜志，2014，22（1）：73－76.

[12]李紹林，張雪林，陳燕萍，等.肝內周圍型膽管細胞癌CT和MRI診斷及病理基礎研究[J].中華放射學雜志，2004，38（10）：1072－1074.

[13]Burger I,Hong K,Schulick R,et al.Transcatheter arterial chemoembolization in unresectable cholangiocarcinoma:initial experience in a single institution[J].J Vasc Interv Radiol,2005,16(3):353－361.

[14]Herber S,Otto G,Schneider J,et al.Transarterial chemoembolization(TACE)for inoperable intrahepatic cholangiocarcinoma[J].Cardiovasc Intervent Radiol,2007,30(6):1156－1165.

[15]Lassen U,Jensen LH,Sorensen M,et al.A Phase Ⅰ－Ⅱ dose escalation study of fixed－dose rate gemcitabine,oxaliplatin and capecitabine every two weeks in advanced cholangiocarcinomas[J].Acta Oncol,2011,50(3):448－454.

[16]Leong E,Chen WW,Ng E,et al.Outcomes from combined chemoradiotherapy in unresectable and locally advanced resected cholangiocarcinoma[J].J Gastrointest Cancer,2012,43(1):50－55.

[17]Weigt J,Malfertheiner P.Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol,2010,4(4):395－397.

[18]田薇薇，李蘇宜.5－氟尿嘧啶持續滴定聯合小劑量順鉑治療晚期腫瘤的機理和應用進展[J].臨床腫瘤雜志，2001，6（3）：93－95.

[19]Ducreux M,Van Cutsem E,Van Laethem JL,et al.A randomised phase Ⅱ trial of weekly high－dose 5－fluorouracil with and without folinic acid and cisplatin in patients with advanced biliary tract carcinoma:results of the 40 955 EORTC trial[J].Eur J Cancer,2005,41(3):398－403.

[20]Wada H,Nagano H,Dono K,et al.Successful treatment for advanced cholangiocellular carcinoma with intrahepatic metastasis and/or portal vein tumor thrombi by intraarterial chemotherapy combined with 5－fluorouracil,adriamycin and cisplatin(FAP):two cases report[J].Gan To Kagaku Ryoho,2004,31(11):1711－1713.

[21]Kobayashi K,Tsuji A,Morita S,et al.A phase Ⅱ study of LFP therapy(5－FU(5－fluorourasil)continuous infusion(CVI)and Low－dose consecutive(Cisplatin)CDDP)in advanced biliary tract carcinoma[J].BMC Cancer,2006,6:121.

Effect of hepatic arterial cathetering chemoembolization in the treatment of unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma

ZHANG Hao,XIANG Hua,ZHANG Yong-jin,ZHANG Zhi-ming,LIU Jue-shi,FANG Zhi-yong,WANG Qing
(Department of Interventional and Vascular Surgery,Hunan Province People’s Hospital,Changsha 410005,China)

Objective:To investigate the effect of hepatic arterial cathetering chemoembolization on patients with unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma.Methods:The clinical data of 73 patients with unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma from June 2012 to December 2014 were retrospectively analyzed.The patients were treated with hepatic artery cathetering chemoembolization or hepatic artery perfusion chemoembolization.The curative effect,objective response rate,clinical benefit rate,survival time and adverse reaction were compared between two groups.Results:In hepatic artery cathetering chemoembolization group,complete response(CR)was 5 cases,partial response(PR)was 15 cases,stable disease(SD)was 9 cases,and progressive disease(PD)was 5 cases,the objective response rate was 58.8%and clinical benefit rate was 85.3%.In hepatic artery perfusion chemoembolization group,CR was 3 cases,PR was 12 cases,SD was 10 cases,and PD was 14 cases,the objective response rate was 38.5%and clinical benefit rate was 64.1%.There was significant difference of clinical benefit rate between the two groups(P＜0.05).There was no significant difference in adverse reaction between the two groups(P＞0.05).The median survival time was 19.04 months and 13.03 months respectively,and the difference was statistically significant between the groups(P＜0.05).Conclusion:Patients with unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma can benefit from hepatic artery cathetering chemoembolization,especially in the clinical benefit rate and survival time.

Liver neoplasms;Chemoembolization,therapeutic

R735.7；R815

A

1008－1062（2017）04－0286－05

2016－10－17；

2016－10－27

張浩（1989－），男，湖南長沙人，在讀碩士研究生。 E－mail：haomelon＠163.com

向華，湖南省人民醫院介入血管外科，410005。 E－mail：vipxiangh＠163.com