無創診斷指標對乙肝肝硬化及原發性膽汁性肝硬化患者肝硬化診斷價值的評估

韓 瑩，劉燕敏，邊新渠，任美欣， 丁惠國，單 晶，黃云麗，廖慧鈺*

(首都醫科大學附屬北京佑安醫院 1.肝病免疫科； 2.肝病消化中心，北京100069)

無創診斷指標對乙肝肝硬化及原發性膽汁性肝硬化患者肝硬化診斷價值的評估

韓 瑩1，劉燕敏1，邊新渠1，任美欣1， 丁惠國2，單 晶1，黃云麗1，廖慧鈺1*

(首都醫科大學附屬北京佑安醫院 1.肝病免疫科； 2.肝病消化中心，北京100069)

目的 探討肝臟硬度等無創診斷指標評估乙型肝炎肝硬化及原發性膽汁性肝硬化患者的診斷價值。方法 乙肝及乙肝肝硬化患者185例，原發性膽汁性肝硬化患者29例，常規電子胃鏡、血常規、凝血、肝功能及B超檢查，瞬時彈性掃描儀(FS)測定肝臟硬度，計算血小板(PLT)/脾長徑、PLT/脾厚度、脾指數(SI)、AST/ALT比值(AAR)及Forns指數，按肝炎、肝硬化分組，比較分析各項指標的差異。結果 按肝炎組、肝硬化組分別進行比較，乙肝患者肝臟硬度值、脾指數高于PBC患者，PLT/脾長徑、PLT/脾厚度、Forns指數均低于PBC患者。當以FS值預測乙肝患者肝硬化，cut off值為9.75kPa時，ROC曲線下面積為0.917。當以FS值預測PBC患者是否進入肝硬化期，cut off值為7.85kPa時，ROC曲線下面積為0.924。結論 肝臟硬度評估等無創診斷指標對乙肝肝硬化、原發性膽汁性肝硬化患者肝硬化診斷有一定的診斷價值，但其診斷界值不同。

肝臟硬度；肝硬化；診斷；無創

原發性膽汁性肝硬化(PBC) 是我國自身免疫性肝病中發病率最高的一種疾病，患者一旦進展至肝硬化，生存質量及預后較差。國內外多個研究表明，單一無創檢測手段，例如Fibroscan、B超、CT、血清肝纖維化指標，對肝硬化及出血風險預測有一定的診斷及預測價值。我中心前期采用無創指標對乙肝肝硬化患者進行過評估，發現有一定診斷價值。對不同病因的診斷界值是否一樣，原發性膽汁性肝硬化是否可以套用乙肝肝硬化的診斷界值，成為了臨床關注的焦點和研究的熱點[1-4]。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2009年2月-2013年12月于我院住院的部分慢性乙型肝炎、乙肝肝硬化、原發性膽汁性肝硬化患者資料。診斷均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[5]、2009年美國肝病學會 PBC診療指南[6]，排除合并甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染及肝癌。患者均知情并簽署同意書。

1.2 肝臟硬度檢測 采用瞬時彈性掃描儀(FS)進行肝臟硬度檢測，該瞬時彈性掃描儀型號為FibroScan502，購自法國Echosens公司。檢測方法參照FibroScan用戶手冊及相關文獻報道[7]。患者仰臥位，右臂上抬置頭部以充分暴露肋間隙，檢測區域為右側腋前線至腋中線第7、8、9肋間隙，連續檢測，要求成功檢測10次，且成功率在60%以上，取中位數值作為FS的最終測定值，單位是kPa；檢測偏差值低于中位值的30%、無法取得檢測值者為檢測失敗。

1.3 電子胃鏡檢查 OlympusXQ260電子胃鏡(購自日本Olympus公司)由熟練專科醫生操作，根據中華醫學會消化病學分會制定的2016年《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[8]，協助判斷患者是否合并肝硬化。

1.4 彩色多普勒超聲檢查 使用Toshiba PW6000(購自日本東芝公司)、GELOGIQ9彩色超聲診斷儀(購自美國GE公司)，探頭頻率及型號分別為3.5 MHz，C2-4和7.5 MHz，M12L，由技術熟練的專人完成，記錄肝臟形態、大小、脾臟厚度、肋下長度等指標。

1.5 肝活檢病理檢查 部分患者無肝穿禁忌癥的，行肝活檢，由兩名有經驗的病理醫師進行閱片。

1.6 肝臟生物化學及血常規測定 丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、谷氨酰轉肽酶(GGT)、膽固醇(CHO)測定采用全自動生物化學分析儀(AU5400，購自日本奧林巴斯公司)測定。白細胞、血紅蛋白及血小板(PLT)計數測定用血細胞分析儀Sysmex-xe2100(購自日本Sysmex公司)，質量控制由衛生部臨床檢驗中心負責。

1.7 計算無創診斷指標 (1)PLT/脾長徑；(2)PLT/脾厚度；(3)脾指數=脾長徑×脾厚度。(4)Forns指數=7.811-3.131×logePLT+0.781×logeGGT+3.467×ln年齡-0.014×CHO[9]。(5)AST/ALT比值。其中，“PLT”取PLT數值表達“A×109/L”中的“A”參與計算，脾長徑及脾厚度以mm為單位。

2 結果

2.1 一般情況 肝炎組：共收集乙型肝炎96例(男73例，女23例，年齡39.2±9.8歲)；PBC無肝硬化組14例(男3例，女11例，年齡48.0±7.4歲)。兩組間ALT、AST、TBIL、DBIL、ALB、PTA、CHO無明顯差異，但PBC無肝硬化組患者GGT、ALP明顯高于乙肝組，P<0.0001。肝硬化組：乙肝肝硬化89例(男58例，女31例，年齡47.5±10.0歲)，PBC肝硬化組15例(男5例，女10例，年齡48.7±13.6歲)。兩組間ALT、AST、TBIL、DBIL、ALB、PTA無明顯差異，但PBC肝硬化組患者CHO、GGT、ALP明顯高于乙肝肝硬化組(P<0.0001)。見表1。

表1 肝炎組及肝硬化組患者臨床資料

2.2 不同病種無創診斷指標對肝纖維化評價結果比較 按肝炎組、肝硬化組分別進行比較，乙肝患者肝臟硬度值、脾指數高于PBC患者，PLT/脾長徑、PLT/脾厚度、Forns指數均低于PBC患者，除了PLT/脾長徑P<0.05，其余差異無統計學意義。各個無創診斷指標的評價結果，見表2。

表2 不同病因的患者無創診斷指標的比較

2.3 肝臟硬度檢測對乙肝、PBC患者肝硬化的診斷效力比較 當以FS值預測乙肝患者肝硬化，cut off值為9.75 kPa時，ROC曲線下面積為0.917。當以FS值預測PBC患者是否進入肝硬化期，cut off值為7.85 kPa時，ROC曲線下面積為0.924。

3 討論

國外多個研究顯示Fibroscan 評估慢性丙型肝炎患者肝纖維化分期相關性良好，對肝硬化診斷價值較高，亦有對肝癌的風險預測的相關研究[10-12]。我國應用Fibroscan診斷慢性乙肝肝纖維化的多中心臨床研究顯示，Fibroscan可以判定病人肝纖維化狀態，尤其是預測肝硬化準確率更高。在前期的臨床研究中，我們已經證實Fibroscan可以對肝硬化食管靜脈曲張有一定診斷價值[3]，也可以對肝硬化患者進行消化道出血風險進行預測，但敏感度及準確度尚需提高。在本次研究中不難發現，隨著患者肝病嚴重程度的增加，肝臟硬度值亦增加。乙肝肝硬化患者肝臟硬度的診斷界值為9.75 kPa時，ROC曲線下面積為0.917，診斷價值較高。

目前，國內Fibroscan在PBC方面研究相對很少，國外已有一些學者進行了相關研究[13,14]。Christophe Corpechot研究[12]認為Fibroscan 評估原發性膽汁淤積患者肝纖維化的準確性優于其他無創方法,目前國內尚無相關大規模研究及報道。本研究顯示乙肝患者肝臟硬度值、脾指數高于PBC患者，PLT/脾長徑、PLT/脾厚度、Forns指數均低于PBC患者，但僅PLT/脾長徑差異有統計學意義，分析原因可能為兩種疾病病理損傷部位及病理基礎不同，導致了這種差異。通過本研究，當以肝臟硬度值預測PBC患者是否進入肝硬化期，cut off值為7.85 kPa時，ROC曲線下面積為0.924。將來可進一步擴大樣本量，確認中國人中PBC患者病理不同分期的肝臟硬度診斷界值。

[1]歐曉娟,王曉明,吳曉寧,等.FibroTouch與FibroScan在慢性乙型肝炎患者肝纖維化評估中的比較[J].中華肝臟病雜志,2015,2(23):103.

[2]Corpechot C1,Carrat F,Poujol-Robert A,et al.Noninvasive elastography-based assessment of liver fibrosis progression and prognosis in primary biliary cirrhosis.Hepatology,2012,1(56):198.

[3]韓 瑩,劉燕敏,廖慧鈺,等.無創傷診斷指標對乙型肝炎肝硬化患者伴食管胃靜脈曲張風險的評估[J].中華肝臟病雜志,2012,2(20):141.

[4]Kim MN,Kim SU,Kim BK,et al.Long-term changes of liver stiffness values assessed using transient elastography in patients with chronic hepatitis B receiving entecavir[J].Liver Int,2014,8(34):1216.

[5]中華醫學會肝病學分會,中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)[J].臨床肝膽病雜志,2015,12(31):1941.

[6]Lindor KD,Gershwin ME,Poupon R,et al.Primary biliary cirrhosis.The American association for the study of liver diseases practice guideline[J].Hepatology,2009,1(50):291.

[7]曹建彪,陳永平,成 軍,等.瞬時彈性成像技術(TE)臨床應用專家共識(2015年)[J].中國肝臟病雜志(電子版)Chinese Journal of Liver Diseases (Electronic Version),2015,2(7):12.

[8]中華醫學會肝病學會,中華醫學會消化病學分會,中華醫學會內鏡學分會.肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南[J]臨床肝膽病雜志,2016,2(32):203.

[9]Forns X,Ampurdanes S,Llovet JM,et al.Identification of chronic hepatitis C patients without hepatic fibrosis by a simple predictive model.Hepatology,2002,4pt1 (36):986.

[10]Wang HM,Hung CH,Lu SN,et al.Liver stiffness measurement as an alternative to fibrotic stage in risk assessment of hepatocellular carcinoma incidence for chronic hepatitis C patients[J].Liver Int,2013,5 (33):756.

[11]Wong GL,Chan HL,Wong CK,et al.Liver stiffness-based optimization of hepatocellular carcinoma risk score in patients with chronic hepatitis B[J].J Hepatol,2014,2 (60):339.

[12]Vergniol J,Boursier J,Coutzac C,et al.The evolution of non-invasive tests of liver fibrosis is associated with prognosis in patients with chronic hepatitis C[J].Hepatology,2014,1 (60):65.

[13]Zeng X,Xu C,He D,et al.Influence of Hepatic Inflammation on FibroScan Findings in Diagnosing Fibrosis in Patients with Chronic Hepatitis B[J].Ultrasound Med Biol,2015,6 (41):1538.

[14]Corpechot C,Carrat F,Poujol-Robert A,et al.Noninvasive elastography-based assessment of liver fibrosis progression and prognosis in primary biliary cirrhosis[J].Hepatology,2012,1,(56):198.

北京市屬醫院科研培育計劃(PX2017010);佑安肝病艾滋病基金資助院內中青年人才孵育項目(YNKT20160035)

1007-4287(2017)08-1356-03

R446.61

A

2017-02-28)

*通訊作者