強(qiáng)化他汀聯(lián)合重組型組織纖溶酶原激活劑治療急性腦梗死的療效及安全性

王少君 孫鵑鵬 賴紅義 賈軍輝 張景耀 王合作 馬 海 彭國光

(延安大學(xué)咸陽醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 咸陽 712000)

強(qiáng)化他汀聯(lián)合重組型組織纖溶酶原激活劑治療急性腦梗死的療效及安全性

王少君 孫鵑鵬 賴紅義 賈軍輝 張景耀 王合作 馬 海 彭國光1

(延安大學(xué)咸陽醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 咸陽 712000)

目的 探討強(qiáng)化他汀聯(lián)合重組型組織纖溶酶原激活劑(rt- PA)治療急性腦梗死的療效和安全性。方法 發(fā)病4.5 h內(nèi)的符合溶栓治療急性腦梗死患者，隨機(jī)分為常規(guī)劑量他汀聯(lián)合rt- PA溶栓組(對照組)和強(qiáng)化他汀聯(lián)合rt- PA溶栓組(試驗組)；對照組溶栓后24 h開始服用阿托伐他汀(商品名立普妥，輝瑞制藥公司，每粒10 mg，下同) 10 mg，此后按10 mg/d劑量繼續(xù)服用阿托伐他汀治療90 d；試驗組于入院后即刻予負(fù)荷劑量阿托伐他汀80 mg，此后按40 mg/d劑量繼續(xù)服用阿托伐他汀治療90 d；對照組溶栓后24 h內(nèi)不予他汀治療。所有患者均予靜脈rt- PA溶栓治療(劑量為0.6 mg/kg，最大劑量不超過90 mg)，溶栓后24 h如無出血等并發(fā)癥發(fā)生，可予阿司匹林100 mg/d，同時控制血壓和血糖、對癥治療等藥物治療；隨訪主要終點指標(biāo)是發(fā)病3個月臨床預(yù)后〔改良Rankin量表(mRS)評分〕；次要終點指標(biāo)是溶栓后48 h早期神經(jīng)功能惡化發(fā)生率和梗死體積。結(jié)果 試驗組治療有效，結(jié)局良好者(mRS≤2分)61.3%；對照組治療有效，結(jié)局良好者(mRS≤2分) 48.4%，二者差異顯著(P<0.05)。隨訪觀察對照組溶栓后48 h發(fā)生臨床惡化6例(19.4%)明顯高于試驗組〔3例(9.7%)，P<0.05〕。隨訪觀察對照組溶栓后48 h梗死體積49.2(13～119.5) ml，與試驗組無明顯差異〔37.4(12～98.8) ml，P>0.05〕。至隨訪結(jié)束兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況相似，沒有因他汀類藥物的不良反應(yīng)而需停藥者，且兩組顱內(nèi)出血的風(fēng)險相比無明顯增加。結(jié)論 早期強(qiáng)化他汀聯(lián)合rt- PA治療可減少急性腦梗死早期神經(jīng)功能惡化的發(fā)生，改善3個月時急性腦梗死患者預(yù)后，同時未見明顯不良反應(yīng)。

急性腦梗死；強(qiáng)化治療；阿托伐他汀；神經(jīng)保護(hù)作用；重組型組織纖溶酶原激活劑

腦梗死是目前致殘率和致死率很高的疾病，重組型組織纖溶酶原激活劑(rt- PA)靜脈溶栓是國際上公認(rèn)的腦梗死急性期最有效的治療方法。然而和對照組比較，rt- PA溶栓僅會增加13%患者良好預(yù)后改善，改良Rankin評分(mRS) 0或1分，達(dá)到39%(對照組為26%)〔1〕。并且溶栓后20%～34%的患者會發(fā)生再閉塞，占溶栓后早期神經(jīng)功能惡化的2/3〔2〕。如何提高溶栓效率，減少溶栓后梗死或再閉塞的發(fā)生，改善患者預(yù)后有重要意義。他汀類藥物除了調(diào)脂作用外，還具有抗感染、抗氧化應(yīng)激、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、抑制血小板聚集和血栓形成、減少心肌缺血/再灌注損傷、促進(jìn)新生血管形成、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊等作用的多效性。大量研究結(jié)果表明他汀類藥物不但在冠心病的一級和二級預(yù)防中明顯獲益，顯著減少冠心病相關(guān)事件的發(fā)生率和死亡率〔3～5〕，而且對急性冠脈綜合征患者積極盡早使用他汀可顯著減少缺血事件再發(fā)，使患者可獲得更大的臨床益處，且長期應(yīng)用具有良好的安全性〔6，7〕。SPARCL研究表明他汀在缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防中的有效性〔8〕。研究表明對急性腦梗死患者早期積極他汀治療可改善腦梗死預(yù)后，他汀在缺血性腦卒中的急性期治療中顯示出有益作用〔9，10〕，目前認(rèn)為他汀可能具有神經(jīng)保護(hù)作用〔11，12〕。接受rt- PA溶栓的急性缺血性腦卒中患者，腦卒中前使用他汀可改善預(yù)后恢復(fù)〔13〕。然而腦卒中后早期積極強(qiáng)化他汀治療能否使rt- PA溶栓的急性腦梗死患者獲得更大的臨床效益，目前尚無相關(guān)報道。本實驗以發(fā)病4.5 h內(nèi)的急性腦梗死患者為研究對象，探索性研究早期強(qiáng)化他汀聯(lián)合rt- PA治療的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年8月至2014年7月于延安大學(xué)咸陽醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院，發(fā)病<4.5 h的符合靜脈溶栓的急性腦梗死患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡55～80歲，臨床診斷為急性缺血性腦卒中，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分≥4分且<25分，頭顱CT排除腦出血；發(fā)病4.5 h內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：參照美國急性缺血性腦卒中管理指南(2013年)。且加入以下排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前1 w內(nèi)服用他汀類藥物；②已知對他汀不耐受或?qū)?- 羥基- 3- 甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑過敏；③嚴(yán)重腎功能不全(血清肌酐值>3 mg/dl或264 μmol/L)；④合并惡性腫瘤或任何其他終末期疾病；⑤肝硬化，慢性肝病，活動性肝病或肝功能不全，或谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶>3倍正常參考值上限；已診斷肌病，或肌酶升高(肌酸激酶>3倍正常參考值上限)；⑥患者入院時合并其他急性炎癥表現(xiàn)，長期慢性炎癥史(慢性支氣管炎、慢性前列腺炎、慢性胃炎等)；⑦患者或家屬拒絕溶栓或參與實驗。本研究已經(jīng)得到我院倫理委員會的批準(zhǔn)，患者參與實驗前均由患者本人或其直系親屬簽署知情同意書。研究藥物從我院藥劑科獲得，本實驗設(shè)計、執(zhí)行及資料分析與藥物生產(chǎn)商無關(guān)。本研究的臨床評分及顱腦磁共振彌散加權(quán)檢查為盲評，評估醫(yī)師均經(jīng)過NIHSS評分、mRS評分量表標(biāo)準(zhǔn)化培訓(xùn)，且評估醫(yī)師為不直接參與臨床試驗的人員參加。

1.2 分組 2010年8月至2014年7月共納入符合上述條件急性腦梗死患者62例隨機(jī)分為：①常規(guī)劑量他汀聯(lián)合rt- PA治療組(對照組)31例；②強(qiáng)化他汀聯(lián)合rt- PA治療組(試驗組)31例。兩組性別比例、年齡結(jié)構(gòu)、吸煙人數(shù)、高血壓患病人數(shù)、糖尿病患病人數(shù)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL- C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL- C)水平均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者基線特征

1.3 給藥方法 對照組溶栓后24 h開始服用阿托伐他汀(商品名立普妥，輝瑞制藥公司，每粒10 mg，下同) 10 mg，此后按10 mg/d劑量繼續(xù)服用阿托伐他汀治療90 d；試驗組于入院后即刻予負(fù)荷劑量阿托伐他汀80 mg，此后按40 mg/d劑量繼續(xù)服用阿托伐他汀治療90 d；對照組溶栓后24 h內(nèi)不予他汀治療。患者均予靜脈rt- PA溶栓治療(劑量為0.6 mg/kg，最大劑量不超過90 mg)，溶栓后24 h如無出血等并發(fā)癥發(fā)生，可予阿司匹林100 mg/d，同時予控制血壓和血糖、對癥治療等藥物治療。各組除使用的阿托伐他汀的劑量不同外，其他聯(lián)合用藥的種類和劑量無明顯差別。患者在溶栓過程中及溶栓后至少24 h內(nèi)進(jìn)入腦卒中單元監(jiān)護(hù)病房持續(xù)監(jiān)測。

1.3.1 觀察指標(biāo) 患者均于入院后即刻抽血檢測血常規(guī)、凝血系列、腎功、血糖、電解質(zhì)，第2天清晨空腹抽取肘靜脈血16 ml，以3 000 r/min離心30 min，分離得到血清樣本，空腹檢測：TC、TG、LDL- C、HDL- C及肝功；入院后即刻行頭顱CT掃描排除腦出血，溶栓后24～48 h行頭顱CT掃描，確定有無腦出血等并發(fā)癥發(fā)生，并于溶栓后24～48 h行顱腦磁共振彌散加權(quán)成像檢查，由一位不參與臨床試驗的具有經(jīng)驗的神經(jīng)放射專家明確梗死灶位置和大小。觀察記錄兩組溶栓后24～48 h后NIHSS評分及梗死灶體積，3個月后mRS評分情況。同時隨訪觀察兩組藥物的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括：癥狀性腦出血，消化道反應(yīng)(腹痛、腹脹、惡心、納差)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、過敏反應(yīng)、肌酸激酶升高、肌肉疼痛、肌肉溶解。

1.3.2 臨床結(jié)局評定 溶栓后24～48 h神經(jīng)功能缺損癥狀采用NIHSS評分來評價，溶栓后3個月的預(yù)后則采用mRS評價。溶栓后48 h梗死體積通過磁共振彌散加數(shù)成像評價。溶栓后NIHSS評分減少≥4分或完全改善的視為治療有效；mRS≤2分認(rèn)為臨床結(jié)局良好；溶栓后NIHSS評分增加≥4分視為早期神經(jīng)功能惡化。

1.3.3 安全性方面 癥狀性腦出血(溶栓后24～48 h頭顱CT提示腦出血且NIHSS評分增加≥4分)、死亡率及具臨床意義的顱外出血發(fā)生率。患者在試驗期間如出現(xiàn)由服用阿托伐他汀引起的肌痛、乏力，肌酸激酶升至正常值的10倍以上，或肝酶升高至正常值3倍以上，或出現(xiàn)由藥物引起的嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)立即停藥并進(jìn)行臨床觀察處理。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行t檢驗、Fisher精確檢驗及Mann- Whitney檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 出院后隨訪90 d，觀察記錄mRS評分，試驗組治療有效，結(jié)局良好者(mRS≤2分)61.3%(19例)；對照組治療有效，結(jié)局良好者(mRS≤2分) 48.4%(15例)，二者差異顯著(P=0.021)。溶栓后短期預(yù)后改善(溶栓后24 h NIHSS減少≥4分)在試驗組為48.4%(15例)，對照組為38.7%(12例)，有好轉(zhuǎn)趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.112)。對照組溶栓后48 h發(fā)生臨床惡化6例(19.4%)，試驗組溶栓后發(fā)生臨床惡化3例(9.7%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.048)，隨訪觀察常規(guī)治療組溶栓后48 h梗死體積49.2(13～119.5)ml，試驗組溶栓后24～48 h梗死體積37.4(12～98.8)ml，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.059)。

2.2 安全性與不良反應(yīng) 癥狀性腦出血3例，試驗組2例，對照組1例，二者無明顯差異(P=0.25)。隨訪期間試驗組有2例出現(xiàn)輕度消化道反應(yīng)，對照組有3例出現(xiàn)輕度現(xiàn)消化道反應(yīng)二者無明顯差異(P=0.40)，繼續(xù)服藥后癥狀消失；兩組各有2例出輕度谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高〔小于正常參考值上限3倍二者無明顯差異(P=0.97)〕；兩組均未出現(xiàn)過敏反應(yīng)、肌酸激酶升高、肌肉疼痛和肌肉溶解。

3 討 論

本研究提示強(qiáng)化阿托伐他汀治療可能有減少溶栓后再梗死或再閉塞作用。越來越多地研究表明缺血性腦卒中急性期使用他汀具神經(jīng)保護(hù)作用，改善患者預(yù)后。Blanco等〔14〕研究表明腦卒中后停止他汀治療可增加死亡率，使預(yù)后惡化。幾項觀察性研究指出腦卒中前和腦卒中后早期使用他汀類藥物可以減少死亡率和改善功能〔15〕。研究發(fā)現(xiàn)他汀可減少腦卒中后死亡率，并減少腦住院期間卒中惡化進(jìn)展〔16〕；減少梗死大小及改善預(yù)后〔17〕。

目前認(rèn)為他汀在缺血性腦卒中急性期獲益的機(jī)制，與其降脂作用無關(guān)，其獲益的主要原因是具有快速、不依賴于降低LDL- C的神經(jīng)保護(hù)作用，并且存在時間、劑量效應(yīng)關(guān)系，治療越早，劑量大，預(yù)后改善愈佳〔15〕。他汀在腦卒中急性期神經(jīng)保護(hù)作用相關(guān)的多效性作用主要與內(nèi)皮一氧化氮合酶表達(dá)上調(diào)相關(guān)，該酶上調(diào)可以改善內(nèi)皮功能、減少血栓形成和增加組織纖溶酶原激活物的表達(dá)〔11〕。他汀通過增加內(nèi)皮性一氧化氮合酶表達(dá)導(dǎo)致血管內(nèi)一氧化氮含量增加，從而促進(jìn)血管平滑肌松弛，誘導(dǎo)血管擴(kuò)張和增加腦血流〔18，19〕。他汀可促進(jìn)新生血管生成，改善側(cè)支循環(huán)及腦灌注〔20～22〕，可促進(jìn)神經(jīng)再生，減少自由基生成，保護(hù)神經(jīng)元免受細(xì)胞毒性損害〔23〕，同時他汀還可增強(qiáng)tPA活性，減少tPA抑制劑活性〔19〕。Zhang等〔24〕研究表明，卒中后阿托伐他汀可通過增加微血管開放性和完整性，減少血栓形成，減少梗死體積而延長rt- PA 治療的時間窗；還可減輕rt- PA 誘導(dǎo)的微血栓形成、炎癥反應(yīng)和纖維蛋白沉積；減輕rt- PA誘導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶9、細(xì)胞間黏附分子- 1，蛋白酶激活受體- 1表達(dá)上調(diào)，促使血管完整性、減輕血腦屏障被破壞而導(dǎo)致的顱內(nèi)出血。另外，他汀還可降低促炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)和降低黏附分子的表達(dá)。因此強(qiáng)化他汀聯(lián)合tPA改善腦梗死預(yù)后機(jī)制可能與他汀的上述作用有關(guān)，但這需要進(jìn)一步證實。

本文結(jié)果說明強(qiáng)化他汀聯(lián)合rt- PA溶栓治療是安全的。但確切的臨床療效和安全性有待大規(guī)模、多中心的臨床實驗來證實。本研究的不足之處或局限性在于：樣本量較小，可能帶來一定的實驗誤差；沒有對急性腦梗死患者進(jìn)行亞組分類，從而對各亞組的變化進(jìn)行比較和分析。

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〔2015- 12- 23修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

彭國光(1945- )，男，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事帕金森病及腦血管病研究。

王少君(1974- )，男，副主任醫(yī)師，碩士,主要從事帕金森病及腦血管病研究。

R541.4

A

1005- 9202(2017)15- 3741- 03；

10.3969/j.issn.1005- 9202.2017.15.043

1 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科