重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療治療晚期皮膚惡性黑色素瘤效果觀察

梁憲斌 張雅慧 張燕玲 王艷 張維真

(1.鄭州市第三人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 河南 鄭州 450000； 2.鄭州中心醫(yī)院豫欣老年病醫(yī)院 河南 鄭州 450000)

重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療治療晚期皮膚惡性黑色素瘤效果觀察

梁憲斌1張雅慧2張燕玲1王艷1張維真1

(1.鄭州市第三人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 河南 鄭州 450000； 2.鄭州中心醫(yī)院豫欣老年病醫(yī)院 河南 鄭州 450000)

目的觀察重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度)聯(lián)合順鉑治療晚期皮膚惡性黑色素瘤的臨床效果。方法選取2013年8月至2016年4月鄭州市第三人民醫(yī)院收治的46例晚期皮膚惡性黑色素瘤患者，采用隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和觀察組，各23例。對(duì)照組予以達(dá)卡巴嗪+順鉑治療，觀察組予以達(dá)卡巴嗪+順鉑+重組人血管內(nèi)皮抑素治療。比較兩組治療前后腫瘤微血管密度(MVD)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平，統(tǒng)計(jì)對(duì)比兩組臨床治療效果。結(jié)果治療后觀察組VEGF、MVD表達(dá)水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組治療有效率為73.91%(17/23)，高于對(duì)照組43.78%(10/23)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.394，P<0.05)。結(jié)論重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療治療晚期皮膚惡性黑色素瘤臨床效果顯著，能明顯降低VEGF、MVD表達(dá)水平。

達(dá)卡巴嗪；順鉑；重組人血管內(nèi)皮抑素；惡性黑色素瘤

惡性黑色素瘤(malignant melanoma，MM)是臨床較為少見的惡性腫瘤，因其生長(zhǎng)速度快，惡性程度高，治療效果差，受到廣泛關(guān)注。MM主要在環(huán)境及遺傳等因素作用下，來(lái)源于皮膚或黏膜的色素細(xì)胞惡變而形成。臨床常表現(xiàn)為皮膚或黏膜表面不規(guī)則黑痣，伴有瘙癢、壓痛、潰瘍、出血等癥狀。近些年MM發(fā)病率每年呈3%～8%比例遞增，嚴(yán)重威脅人們身體健康[1]。晚期患者多選擇全身化療，但效果不甚理想[2]。重組人內(nèi)皮抑素屬新型抗腫瘤血管生成藥物，可有效抑制腫瘤新生血管形成，發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，實(shí)驗(yàn)室和既往的臨床試驗(yàn)證實(shí)其對(duì)抑制黑色素瘤細(xì)胞增殖有一定效果。達(dá)卡巴嗪+順鉑是臨床治療最常用的方案，治療效果已得到多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)。為進(jìn)一步探討重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合達(dá)卡巴嗪+順鉑方案治療晚期MM的臨床效果，本研究選取46例MM患者進(jìn)行分組研究，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2013年8月至2016年4月鄭州市第三人民醫(yī)院收治的晚期皮膚黑色素瘤患者46例。入組標(biāo)準(zhǔn)：均符合《皮膚性病學(xué)》中MM診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；均經(jīng)手術(shù)切除或部分切除活檢確認(rèn)；CT或MRI證實(shí)至少有一個(gè)遠(yuǎn)處可測(cè)量轉(zhuǎn)移灶；患者或家屬均知曉本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究藥物過(guò)敏者及其他原因無(wú)法完成治療者。采用隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對(duì)照組。觀察組男11例，女12例；年齡31～62歲，平均(48.23±8.37)歲。對(duì)照組男12例，女11例；年齡30～63歲，平均(49.21±9.03)歲。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

1.2治療方法

1.2.1對(duì)照組 接受達(dá)卡巴嗪+順鉑治療：達(dá)卡巴嗪(南京制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026231)，靜脈滴注達(dá)卡巴嗪250 mg/m2+5%葡萄糖250 ml，1次/d，化療前5 d使用；順鉑(江蘇豪森藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010743)，靜脈滴注75 mg/m2+5%葡萄糖250 ml，于第1、8天使用。兩種藥物28 d為1個(gè)周期，共應(yīng)用4周期。

1.2.2觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素治療：(山東先聲麥得津生物制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050088)15 mg，靜脈滴注，1次/d，持續(xù)用藥14 d，28 d為1周期，共4個(gè)周期。

1.3觀察指標(biāo)于治療前后使用Weidner技術(shù)在高倍顯微鏡下統(tǒng)計(jì)腫瘤微血管密度(microvessel density，MVD)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達(dá)水平。統(tǒng)計(jì)比較兩組治療效果，參照WHO療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估臨床治療效果，顯效：CT檢查顯示腫瘤基本消失；有效：CT顯示腫瘤較基線縮小≥50%；無(wú)效：CT顯示腫瘤較基線縮小<50%或增大或無(wú)變化；總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%[4]。

2 結(jié)果

2.1VEGF、MVD水平治療前兩組VEGF、MVD表達(dá)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后觀察組VEGF、MVD表達(dá)水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組VEGF、MVD水平比較個(gè)/mm2)

2.2治療效果觀察組治療總有效率為73.91%，高于對(duì)照組43.78%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.394，P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療效果比較(n，%)

3 討論

MM是黑色素細(xì)胞病變引起的腫瘤，多發(fā)生在皮膚。它是一種惡性程度較高且發(fā)病率逐年增長(zhǎng)的腫瘤，發(fā)病年增長(zhǎng)率為3%～5%。MM容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移且預(yù)后差，約有1/3的患者在初次就診時(shí)就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而20%的早期患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[5]。早期患者可行外科手術(shù)治療，中晚期患者以內(nèi)科綜合治療為主。

臨床可用于晚期MM化療的藥物主要有達(dá)卡巴嗪、順鉑、卡鉑等。達(dá)卡巴嗪是近幾十年來(lái)治療轉(zhuǎn)移性MM的標(biāo)準(zhǔn)化療藥物[6]。順鉑是臨床常用廣譜抗腫瘤藥物，其中心由兩個(gè)氨分子及兩個(gè)氯原子與二價(jià)鉑構(gòu)成，屬重金屬絡(luò)合物。順鉑主要作用于腫瘤DNA嘧啶堿基及嘌呤，能破壞腫瘤DNA轉(zhuǎn)錄及復(fù)制，具有強(qiáng)效廣譜抗腫瘤功效。重組人血管內(nèi)皮抑素是我國(guó)自主研發(fā)的新型抗腫瘤血管形成藥物，靶向作用于腫瘤，抑制新生血管形成，通過(guò)阻斷腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)供給，促使腫瘤細(xì)胞凋亡。韓忠誠(chéng)等[7]研究指出，順鉑+重組人血管內(nèi)皮抑素用于惡性胸膜腔積液治療的疾病控制率高達(dá)60%，客觀有效率為50%。本研究將傳統(tǒng)黑色素瘤化療方案與抗血管生成藥物重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)聯(lián)合應(yīng)用于MM的治療，結(jié)果顯示觀察組治療有效率高于對(duì)照組，且治療后觀察組VEGF、MVD表達(dá)水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，提示重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療治療MM臨床效果顯著，能明顯降低VEGF和MVD表達(dá)水平。這主要得益于聯(lián)合用藥給予腫瘤實(shí)質(zhì)和間質(zhì)雙重打擊，化療藥物殺傷腫瘤實(shí)質(zhì)，而抗血管生成藥物阻斷了腫瘤的新生血管形成，在阻止腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。VEGF、MVD表達(dá)水平降低進(jìn)一步說(shuō)明了抗血管生成治療的效果良好，化療藥物和抗血管生成藥物的聯(lián)合治療已經(jīng)在晚期肺腺癌和頭頸部腫瘤治療中獲得成功，國(guó)外針對(duì)MM進(jìn)行的臨床試驗(yàn)也證實(shí)抗血管生成治療在傳統(tǒng)化療的基礎(chǔ)上，明顯提高了治療有效率，與本研究相吻合。

綜上，重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合達(dá)卡巴嗪+順鉑治療晚期皮膚MM臨床效果顯著，能明顯降低腫瘤組織中VEGF、MVD表達(dá)水平，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1] 趙增虎,王明賢,黎金洲,等.重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合DP方案化療治療轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤臨床研究[J].山西醫(yī)藥雜志,2016,45(13):1551-1553.

[2] 趙皆,王偉,尚立群,等.重組人血管內(nèi)皮抑素注射液恩度抑制裸鼠非小細(xì)胞肺癌淋巴轉(zhuǎn)移[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2014,35(6):621-625.

[3] 張學(xué)軍.皮膚性病學(xué)[M].第8版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2013:236-239.

[4] 馬家芳,孔燕,崔傳亮,等.MITF基因擴(kuò)增預(yù)測(cè)重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合達(dá)卡巴嗪一線治療晚期黑色素瘤療效的臨床研究[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2013,18(6):494-497.

[5] Eggermont A M,Schadendorf D.Melanoma and immunotherapy[J].Hematol Oncol Clin North Am,2009,23(3): 547-564.

[6] Balch C M,Buzaid A C,Soong S J,et al.Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanom[J].J Clin Oncol,2001,19(16):3635-3648.

[7] 韓忠誠(chéng),王芳,柳江.重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合順鉑治療惡性胸膜腔積液的療效[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志,2013,29(8):587-589.

R 739.5doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2017.15.020

2017-01-16)