替諾福韋的合成工藝改進

張高峰,陳貴軍

(1.濟南濼合醫藥技術有限公司，山東 濟南 250100;2.山東省化工研究院，山東 濟南 250014)

替諾福韋的合成工藝改進

張高峰1,陳貴軍2

(1.濟南濼合醫藥技術有限公司，山東 濟南 250100;2.山東省化工研究院，山東 濟南 250014)

本工藝采用以(R)-碳酸丙烯酯和腺嘌呤為原料的合成路線，最終制得替諾福韋的方法，參考了相關文獻，做了較為深入的研究。改進的反應有用氫氧化鉀代替氫氧化鈉做催化劑，降低了反應溫度，大大縮短了反應時間，用乙醇鈉替代叔丁醇鎂促進烷基化反應，用三甲基碘硅烷做催化水解，使得合成總收率提高的65%以上。該工藝具有成本低，收率高，無毒，無危險性的特點，適合于工業化大生產。

替諾福韋；抗病毒；合成路線

替諾福韋(PMPA)化學名為(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤，為抗病毒藥物富馬酸替諾福韋二二吡呋酯的關鍵中間體。富馬酸替諾福韋二二吡呋酯2001年在美國批準上市，用于治療艾滋病毒感染，是一種新的開環核苷酸類抗HIV感染的藥物。其在體外有極好的抗HIV和HBV的雙重活性，其抗HBV的活性強于拉夫米定[1-2]。2008年4月和8月，歐盟和美國FDA根據大量的臨床試驗結果，又分別批準其用于治療乙型肝炎，被專家及媒體譽為最好的抗乙肝藥物。替諾福韋作為富馬酸替諾福韋二二吡呋酯的關鍵中間體擁有廣闊的市場前景。

其合成路線較多，其中以(R)-碳酸丙烯酯為原料的路線，合成路線較短，適合工業化生產，在實際大生產中應用較多[3-4]。本研究參考了相關文獻，做了較為深入研究，得到比較理想的立體選擇性。合成路線如下：

1 主要儀器與試劑

1.1 儀器

核磁共振儀(varianINOVA-400型)；自動旋光儀(WZZ-2S型)；紅外光譜儀(Nicolet FTIR-670型)；液相色譜儀(島津FT-8400S型)；氣相色譜儀(安捷倫GC7890)；ZDS-2型自動水分滴定儀(香港興萬電子儀器有限公司)。

1.2 試劑 所用試劑全部為工業級

2 反應過程

2.1 (R)-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤的合成

向500mL三口瓶中加入腺嘌呤40g，DMF190mL，氫氧化鉀1.66g，25～30℃攪拌10min。控溫25～30℃，滴加(R)-碳酸丙烯酯39.9g，用時約10-15min。滴加完畢，將反應液升溫至120℃，保溫反應6h。冷卻反應液至70℃，滴加甲醇120mL/異丙醇120mL的混合溶劑，物料降至55℃時，有白色固體析出。將反應液繼續降溫至0℃，攪拌析晶1h。抽濾，濾餅用甲醇10mL/異丙醇10mL洗滌。真空70～75℃烘干，得白色固體4，39.5g。HPLC含量99.5%。

2.2 (R)-9-[2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的合成

將固體4(38g)，DMF400mL，乙醇鈉(20g)置于1L三口燒瓶中，氮氣保護，攪拌升溫至70℃，攪拌30min；緩慢滴加對甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯(70g)，控制溫度在75℃，反應3h，滴加醋酸萃滅反應，調pH至中性，70℃減壓蒸出DMF，加入120mL水，分別用300mL/90mL/90mL/90mL二氯甲烷萃取料液，前三次分層前過濾除去鎂鹽，合并有機相，硫酸鈉干燥3h，減壓濃縮得油狀產物70.5g，加入100mL乙酸乙酯，重結晶，降溫至0℃，析晶1h，抽濾得白色固體6，烘干得60.2g，HPLC含量98.0%。

2.3 替諾福韋的合成

向250mL三口瓶中加入6(17.2g)，NMP(80mL)，三甲基碘硅烷(52g)。升溫至75℃，攪拌16h。反應結束，冷卻至室溫，控制住溫度緩慢滴加120mL水。加入乙酸乙酯30mL，攪拌后分層，水相再次加入乙酸乙酯30mL，攪拌分層，保留水相，水相冷卻至5℃。用40%的氫氧化鈉溶液調節pH值至2.8～3.2。保持溫度0～5℃，攪拌析晶2h。抽濾，濾餅用15mL冷水洗滌，真空65℃烘干，得白色固體1,稱重12.5g。HPLC含量99%。

3 結果與討論

3.1 (R)-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤的合成

傳統工藝采用氫氧化鈉做堿催化劑[5-6]，需要在140℃的高溫反應16h以上。副反應明顯增多，而我們采用氫氧化鉀做催化劑，在120℃的溫度條件下，反應6h，反應已經完成，提高了產品質量，大大縮短了生產周期，對節能降耗有重要意義。

3.2 (R)-9-[2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的合成

本反應篩選堿性催化劑很重要，文獻一般采用叔丁醇鎂做催化劑，收率可達80%。但是由于叔丁醇鎂價格昂貴，容易吸水，用量又大。我們對通過對催化劑的篩選，確定以乙醇鈉為反應催化劑[7-8]，效果理想，收率可達85%。產物不需要柱層析提純，乙酸乙酯重結晶即可得純品。

3.3 替諾福韋的合成

合成PMPA是整個富馬酸替諾福韋二二吡呋酯合成工藝的關鍵反應之一，我們分別用三甲基氯硅烷，三甲基溴硅烷，三甲基碘硅烷做了對比試驗，三甲基碘硅烷的催化效果明顯優于其他兩個，經過摸索對比，確定了本步反應的條件，收率可達88%。提高收率明顯，降低了生產成本。

4 結論

在替諾福韋的合成過程中，我們通過對各步反應催化劑的篩選，和其他反應條件的優化，替換掉了價格昂貴的催化劑，進一步提高了收率，縮短了生產周期，降低了能耗，使得生產成本顯著降低，在工業化大生產中有較大的經濟適用價值。

[1] 崔 嵐，安富榮，王曉珉.核苷酸逆轉錄酶抑制劑替諾福韋[J].中國新藥雜志，2004,13(11)：1054.

[2] 吳劍涓.抗乙型肝炎病毒藥物研究進展[J].天津藥學，2006,18(2)：49-52.

[3] Schultze L M,Chapman H H,Dubree N J P,et al.praetical synthesis of the anti-HIV drug ,PMPA[J].Tetraherton Lett,1998,39(14):1853-1856.

[4] 武 衛，唐 磊，鄧銀來，等.富馬酸替諾福韋酯新合成路線[J].中國藥科大學學報，2010,41(6)：505-507.

[5] 陳文彪.泰諾福韋合成新工藝:CN, 101648974A[P].2010-02-17.

[6] Ripin D H B,Teager D,Fortunak J,et al.Process Improvements for the manufacture of tenofovir disoproxil fumarate at commercial scale[J].Org Process Res Dev,2010,14(5):1194-1201.

[7] Houghton S R ,Melton J,Fortunak J,et al.Rapid,mild method for phosphonate diester hydrolysis:development of a one-pot synthesis of tenofovir disoproxil fumarate from tenofovirdiethyl ester[J].Tetrahedron,2010,66(41):8137-8144.

[8] David E C ,Darren R,David W A process for the preparation of (R)-9-[2-(phosphonometh-oxy)propyl]adenine(PMPA) :WO,2014033688[P].2014-03-06.

(本文文獻格式：張高峰,陳貴軍.替諾福韋的合成工藝改進[J].山東化工，2017，46(04)：32-33.)

The Improved SyntheticP process of Tenofovir

ZhangGaofeng1,ChenGuijun2

(1.Ji'nan Luo He Medical Technology Co., Ltd., Jinan 250100,China；2.Chemical Technology Academy of Shandong Province 250014,China)

The process of using (R) - synthesis of propylene carbonate and adenine as raw material, finally prepared for Tenofovir , referring to the related literature, do a more in-depth study. The improved reaction use potassium hydroxide insteaded of sodium hydroxide as catalyst, reducing the reaction temperature, the reaction time is greatly shortened, with instead ethanol sodium of tert butyl alcohol to promote alkylation reaction ,with Iodotrimethylsilane catalyzed hydrolysis reaction as above, makes the synthesis of the total yield of 65%. The process has the advantages of low cost, high yield, non-toxic, non hazardous characteristics, suitable for industrial production.

tenofovir;antiviral;synthetic route

2016-12-21

張高蜂(1981—)，大學本科，助理工程師，技術經理，從事化工制藥研究。

TQ463

A

1008-021X(2017)04-0032-04