基于“腸-肝軸”腸道菌群調節觀察當歸芍藥散加味治療肝硬化的臨床療效

劉禮劍 楊成寧 沈飛霞 龐麗霞 梁楚佳 胡曉萍 黃 瑞 謝 勝 韋金秀

(1 廣西中醫藥大學第一附屬醫院脾胃病科，南寧，530023； 2 廣西中醫藥大學研究生學院，南寧，530023；3 柳州市中醫院脾胃病科，柳州，545000)

基于“腸-肝軸”腸道菌群調節觀察當歸芍藥散加味治療肝硬化的臨床療效

劉禮劍1楊成寧1沈飛霞1龐麗霞1梁楚佳1胡曉萍2黃 瑞2謝 勝1韋金秀3

(1 廣西中醫藥大學第一附屬醫院脾胃病科，南寧，530023； 2 廣西中醫藥大學研究生學院，南寧，530023；3 柳州市中醫院脾胃病科，柳州，545000)

目的：研究基于“腸-肝軸”腸道菌群調節觀察當歸芍藥散加味治療肝硬化的臨床療效。方法：選取2014年3月至2016年3月廣西中醫藥大學第一附屬醫院收治的肝硬化患者50例。根據不同治療方式分為觀察組30例，對照組20例，其中對照組患者予以常規西醫治療，觀察組患者則在對照組的基礎上加用當歸芍藥散治療。2組均連續治療1個月。比較2組臨床治療療效，Chid-Pugh分級情況，治療前后肝功能指標水平變化情況以及治療前腸道菌群變化情況。結果：觀察組患者治療總有效率為86.67%(26/30)，高于對照組的60.00%(12/20)，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后觀察組患者Chid-Pugh分級為A級的人數占比為60.00%(18/30)，高于對照組的30.00%(6/20)，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后觀察組患者的ALT及TBIL水平分別為(68.9±13.2)U/L、(49.3±5.0)μmmol/L，均低于對照組的(112.7±13.5)U/L、(61.4±5.4)μmmol/L(P<0.05)。治療后觀察組患者雙歧桿菌水平高于對照組，而大腸桿菌水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。結論：當歸芍藥散加味治療肝硬化的主要作用機制可能與改善腸道菌群失調，修復腸道黏膜屏障以及減輕內毒素血癥等有關。

肝硬化；當歸芍藥散；腸道菌群；腸-肝軸；臨床療效

肝硬化是臨床上較為常見的肝病之一，其主要是指一種或多種病因反復或長期作用在肝臟，從而導致的慢性進行性彌漫性肝病[1]。該病具有較高的發病率，且患者通常存在較多的并發癥，給臨床治療造成了極大的困難，患者預后較差[2]。如不給予及時有效的治療，隨著病情不斷發展甚至會引發肝癌的發生，嚴重影響患者生命健康安全。既往，臨床上主要是采用西醫方式進行治療，但臨床療效并不十分理想，且會產生一定程度的不良反應。而隨著近年來中醫藥在臨床治療中的應用日益廣泛，中醫治療肝硬化開始被廣泛關注[3]。另有研究報道顯示，腸道菌群失調是肝硬化發生、發展的重要機制之一[4]。鑒于此，本文通過基于“腸-肝軸”腸道菌群調節觀察當歸芍藥散加味治療肝硬化的臨床療效并進行分析，目的在于為探究當歸芍藥散加味治療肝硬化的具體機制，從而為臨床治療提供參考依據，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年3月至2016年3月我院收治的肝硬化患者50例。根據不同治療方式分為觀察組30例，對照組20例。其中觀察組男17例，女13例，年齡34～67歲，平均年齡(46.3±5.5)歲；病程1～8年，平均病程(4.3±1.4)年。對照組男12例，女8例，年齡35～66歲，平均年齡(46.2±5.4)歲；病程2～8年，平均病程(4.4±1.4)年。2組患者在年齡、性別等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，存在可比性。所有患者均知情病簽署了同意書，且經醫院倫理委員會批準。

1.2 納入標準[5]1)所有患者均經病史、臨床癥狀和體征以及影像學檢查結果等確診為肝硬化；2)不伴有其他系統嚴重疾?。?)治療依從性較好；4)符合2000年全國傳染病與寄生蟲病學和肝病學術會議所制定的相關診斷標準。

1.3 治療方法 其中對照組患者予以常規西醫治療，主要包括常規的維持水電解質平衡、防治并發癥以及糾正低蛋白血癥等治療。觀察組患者則在對照組的基礎上予以當歸芍藥散加味治療：其中基本方為當歸、赤芍、生白芍、生白術各20 g；川芎、澤瀉以及生白術各10 g；茯苓、制鱉甲、生牡蠣各30 g。若患者為濕熱郁結型則加茵陳20 g以及白花蛇舌草20 g。2組均連續治療1個月。

1.4 觀察指標 比較2組臨床治療療效，Chid-Pugh分級情況，治療前后肝功能指標水平變化情況以及治療前腸道菌群變化情況。

1.5 療效判定標準[6]1)顯效：治療后患者臨床癥狀、體征均顯著改善，肝功能基本恢復正常；2)有效：治療后患者臨床癥狀、體征均有所好轉，但不明顯，肝功能無顯著改善；3)無效：治療后患者臨床癥狀、體征以及肝功能均無好轉，甚至加重。總有效率=顯效率+總有效率。其中Child-Pugh分級判定標準主要根據患者肝性腦病、腹水、膽紅素、白蛋白以及凝血酶原時間5項指標進行[7]：無肝性腦病記為1分，Ⅰ～Ⅱ肝性腦病記為2分，Ⅲ～Ⅳ期肝性腦病記為3分；無腹水記為1分，腹水易消退記為2分；腹水難消退記為3分；膽紅素低于34 μmol/L記為1分，膽紅素在34～51 μmol/L范圍內記為2分，大紅素>51 μmol/L記為3分；白蛋白高于35 g/L記為1分，白蛋白在28～35 g/L記為2分，白蛋白低于28 g/L記為3分；凝血酶時間在14 s之內記為1分，凝血酶時間在15～17 s之間記為2分，凝血酶時間高于18 s記為3分。5項總得分5～8分記為A級，9～11分記為B級，11～15分記為C級。肝功能指標主要包括丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)。腸道菌群主要包括雙氣桿菌、乳酸桿菌、腸球菌以及大腸桿菌等，測定方法如下：采集患者新鮮糞便進行菌群培養，被使用VITEK-AMS全自動微生物鑒定系統(美國梅里埃公司生產)進行菌群水平的測定[6]。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組患者治療總有效率為86.67%(26/30)，高于對照組的60.00%(12/20)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較[例(%)]

2.2 治療后2組患者的Chid-Pugh分級情況比較 治療后觀察組患者Chid-Pugh分級為A級的人數占比為60.00%(18/30)，高于對照組的30.00%(6/30)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療后2組患者的Chid-Pugh分級情況比較[例(%)]

2.3 治療前后2組患者各項肝功能指標變化情況比較 治療后觀察組患者的ALT及TBIL水平分別為(68.9±13.2)U/L、(49.3±5.0)μmmol/L，均低于對照組的(112.7±13.5)U/L、(61.4±5.4)μmmol/L(均P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后各項肝功能指標變化情況比較

2.4 治療前后2組患者腸道菌群變化情況比較 治療后觀察組患者雙歧桿菌水平高于對照組，而大腸桿菌水平低于對照組,差異有統計學意義(均P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后患者腸道菌群變化情況比較

3 討論

中醫認為：肝硬化屬于“鼓脹”“黃疸”范疇，其主要發病機理為肝、腎、脾功能失調，致使氣滯、水飲與血瘀互結并停于腹中，本虛標實，虛實錯雜[9-10]。因此臨床上的主要治療目標位益氣養陰、活血化瘀。有研究報道顯示，肝硬化會導致患者的肝臟功能發生障礙，同時降低機體抵抗力以及肝細胞解毒功能，并形成門靜高壓，進一步使得腸-肝屏障遭受損害，而當腸道內的菌群出現失調時，其中有害陰性桿菌會大量繁殖、裂解，并分泌大量的內毒素，繞過肝臟直接在人體循環中發揮作用，最終誘發多種細菌感染、膿毒血癥以及內毒素血癥等疾病[11-12]。而長期反復的腸道菌群失調會使得內毒素水平升高，從而對肝臟造成更大的損傷，進一步加劇了肝功能障礙、門靜高壓癥以及肝腎綜合征等情況的發生，最終對患者的預后產生不利影響[13-14]。另有研究報道表明[15-16]：肝功能障礙和腸道菌群失調存在密切相關。當肝臟遭受損害后，由于其合成功能的減退，從而導致了補體生成不足，進一步降低了補體的免疫調節功能，無法對來自門靜脈以及體循環中的細菌及其代謝產物進行有效的清除，最終導致了細菌易位以及內毒素血癥的發生。因此，有研究學者認為肝臟病變可能會對腸-肝軸平調產生破壞，進一步導致腸道菌群失調，從而致使肝功能損害的加劇。

本文通過研究，結果發現：觀察組患者治療總有效率為86.67%(26/30)，高于對照組的60.00%(12/20)，差異有統計學意義(P<0.05)。這表明了當歸芍藥散加味治療肝硬化的臨床療效顯著。其中主要原因在于：當歸、赤芍以及川芎具有活血化瘀、柔肝養血的功效，不但可有效減輕肝細胞的變性壞死，同時可改善微循環，降低門靜脈壓，此外，對成纖維細胞增殖具有一定的抑制作用，從而有效防止肝纖維化，有利于肝細胞的再生。其中姚瑤等人的研究報道顯示[17]，赤芍可通過誘導肝細胞色素P-450抗脂質過氧化物形成，從而達到解毒保肝的功效。此外，Child-Pugh分級由于計算簡便，目前被廣泛應用于臨床上對肝硬化患者的病情預后的評估。而本文結果顯示：治療后觀察組患者Chid-Pugh分級為A級的人數占比為60.00%(18/30)，高于對照組的30.00%(6/30)，差異有統計學意義(P<0.05)。這說明了當歸芍藥散加味治療肝硬化可有效改善患者預后。另外，治療后觀察組患者的ALT及TBIL水平均顯著低于對照組。這提示了當歸芍藥散加味治療肝硬化可顯著改善患者的肝功能。分析原因，我們認為茯苓具有健脾利濕的作用，且能有效調節網狀內皮系統免疫功能，從而達到保肝的功效[18]。本文結果還顯示了治療后觀察組患者雙歧桿菌水平高于對照組，而大腸桿菌水平低于對照組，差異均有統計學意義。這說明了當歸芍藥散加味治療肝硬化的主要機制可能是通過調節腸道菌群失衡實現。國內外也有不少研究報道表明了肝硬化的發病機制主要和腸道菌群失調以及內毒素血癥等存在密切相關[19-20]。因此，作者推測當歸芍藥散加味治療肝硬化的主要作用機制可能是通過改善腸道菌群失調，修復腸道黏膜屏障以及改善內毒素血癥等多個方面有關。

綜上所述，當歸芍藥散加味治療肝硬化的臨床療效顯著，可有效促進患者的肝功能恢復，其作用機制可能在于改善腸道菌群失調以及修復腸道黏膜屏障等。

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(2017-05-09收稿 責任編輯：張文婷)

Effect Observation on Modified Danggui Shaoyao San in Treating Liver Cirrhosis Based on “Intestine-Liver Axis”

Liu Lijian1, Yang Chengning1, Shen Feixia1, Pang Lixia1, Liang Chujia1, Hu Xiaoping2, Huang Rui2, Xie Sheng1, Wei Jinxiu3

(1SpleenandStomachDiseasesDepartment,FirstAffiliatedHospitalofGuangxiUniversityofTraditionalChineseMedicine，Guangxi530023,China; 2GraduateSchoolofGuangxiUniversityofTraditionalChineseMedicine，Guangxi530023,China; 3SpleenandStomachDiseasesDepartment,LiuzhouHospitalofTraditionalChineseMedicine,Guangxi545000,China)

Objective:To observe the clinical effect of modified Danggui Shaoyao San in the treatment of liver cirrhosis based on “Intestine-liver axis”.Methods:Selected fifty cases of patients with liver cirrhosis admitted in our hospital from March 2014 to March 2016.Then divided patients into observation group and control group, with 30 cases in control group and 20 cases in observation group.Routine western medicine was given the control group, and on the basis of that, the observation group of patients were also treated with Bangui Shaoyao San.Both groups were treated for 1 month.Compare the clinical curative effect, Chid-Pugh, grading, liver function index before and after the treatment of the two groups, as well as the changes of the level and changes of intestinal flora before and after treatment.Results:The total effective rate of the observation group was 86.67% (26/30), higher than that of the control group 60.00% (12/20)(P<0.05).After treatment, Chid-Pugh A class in the observation group is 60.00% (18/30), higher than that of the control group 30.00%(6/20)(P<0.05).After treatment, ALT and TBIL levels in the observation group are (68.9±13.2) U/L, (49.3±5.0) μmmol/L, lower than those of the control group (112.7±13.5) U/L, (61.4±5.4) μmmol/L (P<0.05).After treatment, bifidobacteria level of the observation group is higher than the control group, and e.coli level is lower than the control group (P<0.05).Conclusion:The mechanism of Danggui Shaoyao San may be related to intestinal flora balance improvement, intestinal mucosal barrier restrore and endotoxin relievement.

Liver cirrhosis; Danggui Shaoyao san; Intestinal flora; Intestine-liver axis; Clinical curative effect

廣西醫療衛生適宜技術研究與開發項目(S201529) 作者簡介：劉禮劍(1984.08—)，男，碩士，主治醫師，研究方向：消化肝膽，E-mail：sajf621150@163.com

謝勝(1966.04—)，男，碩士，主任醫師，研究方向：消化肝膽，E-mail：286949715@qq.com

R285.6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.08.016