術后輔助化療對I期非小細胞肺癌無瘤生存時間的影響

彭勝祖 李曉 王云 劉軍

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率不論在男性或女性患者中均居首位[1]。并且隨著人們健康體檢意識的增強，在高危人群中應用低劑量螺旋計算機斷層掃描（computed tomography, CT）篩查顯著提高了早期肺癌的檢出率。手術切除是早期肺癌的首選治療方法，然而，早期肺癌術后的預后仍有很大差異。有文獻[2]指出Ib期肺癌患者術后5年生存率為60%左右，術后2年內轉移和復發率也達到38%，預后仍然較差。如何在早期肺癌患者術后進行合理的輔助治療一直是研究的重點，而該期患者術后是否需要輔助化療仍存在爭議[3]。本研究收集北京大學人民醫院早期肺癌手術患者，依據2017年第八版國際抗癌聯盟（Union for International Cancer Control,UICC）腫瘤-淋巴結-轉移（tumor-node-metastasis, TNM）標準重新分期，選擇I期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者，研究術后化療對這部分患者無瘤生存時間的影響，為早期肺癌術后輔助治療方法的選擇提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年1月-2013年6月于北京大學人民醫院接受手術的肺癌患者，手術方式為開胸或胸腔鏡、病變切除（楔形或肺段、肺葉）同時行淋巴結系統清掃或采樣（N1和N2至少各采樣一組），依據2017年第八版UICC TNM分期標準，結合術后病理結果、術前顱腦CT、全身骨掃描和腹部B超，從中篩選出符合標準的I期NSCLC患者（即T1aN0M0、T1bN0M0、T1cN0M0、T2aN0M0）。同時排除了少見的特殊類型的NSCLC（包括移行細胞、顆粒細胞、淋巴上皮樣癌、腺樣囊性癌、惡性黑色素細胞瘤各1例）；排除了術前進行過新輔助放化療的患者。因為原位腺癌（adenocarcinoma in situ, AIS）和微浸潤腺癌（microinvasive adenocarcinoma, MIA）術后的5年存活率達到100%[4]，所以我們的研究也將術后病理診斷為AIS和MIA的患者排除。最終共入選病例465例，其中男性233例，女性232例。

1.2 研究方法 所有患者均進行了規律的術后隨訪，每6個月1次，最后一次隨訪時間為2016年6月。我們研究的主要內容為無瘤生存時間（disease-free survival, DFS），主要根據患者術后隨訪的影像學結果或再次病理結果確定腫瘤復發，并計算DFS，即疾病進展或最后一次隨訪距手術日的時間，以月為單位計算。最短2個月，最長89個月，中位時間44個月。

以是否進行過術后化療為標準分別將Ia期、Ib期患者分為對照組和化療組兩組，并分別比較Ia期、Ib期兩組術后的無瘤生存時間是否有差異。

根據2011版美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）提出的NSCLC術后的高危因素，即低分化、神經內分泌瘤、侵犯脈管、楔形切除、侵犯臟層胸膜和腫瘤＞4 cm，為所有患者進行危險因素評分，每包含上述一個因素得1分，分為0分組、1分組和≥2分組，≥2分者為高危組。因為2017年第8版UICC TNM分期標準中腫瘤直徑＞4 cm已進入IIa期，因此我們的危險因素并不包含此項。對三組患者進行生存分析，驗證危險因素對術后復發時間的影響。

把高危組患者按術后是否進行化療再次分為兩組，并進行生存分析，比較術后化療與否對這部分患者復發時間的影響。

1.3 統計學方法 所有數據采用SPSS 19.0軟件進行統計分析，用Kaplan-Meier法進行生存分析，Log-rank檢驗進行組間生存率的比較，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征 最終入選465例患者，其中Ia期284例，Ib期181例。Ia期中有43例（15.1%）接受了術后輔助化療，而Ib期中有66例（36.5%）接受了術后輔助化療，化療方案主要為含鉑類的兩藥聯合方案。患者基本資料見表1。從表中可以看出，不論是Ia期還是Ib期，對照組和化療組的腫瘤位置、病理類型、手術方式、分化程度以及腫瘤大小均無統計學差異。在Ib期中，對照組和化療組的年齡段構成有統計學差異，這可能是由于考慮到年齡因素，大于70歲的患者更謹慎地選擇了術后化療而造成的。

2.2 單因素分析術后輔助化療對DFS的影響 用Kaplan-Meier法分別對Ia期、Ib期的兩組患者進行生存分析，結果顯示Ia期和Ib期的對照組與化療組術后DFS均并無明顯差異（Ia期：Log-rank/χ2=1.877，P=0.171；Ib期：Log-rank/χ2=0.232，P=0.630）。但從生存曲線看，在Ia期中化療組位于對照組下方，即其DFS差于未行化療的患者。見圖1。

2.3 術后危險因素得分對DFS的影響 按照前文所述的標準對所有研究病例進行危險因素評分后，0分組有231例（49.7%），1分組有176例（37.8%），≥2分組有58例（12.5%）。生存分析結果顯示隨危險因素得分增加，DFS明顯下降，各組比較有明顯統計學差異（Log-rank/χ2=26.897,P＜0.001），生存曲線見圖2。因此，≥2分組可視為高危組，很有必要研究術后輔助化療對這部分患者的影響。

2.4 術后化療對I期NSCLC術后高危患者的作用 危險因素得分≥2分的高危患者共58例（Ia期8例，Ib期50例），其中有21例（Ia期1例，Ib期20例）行術后化療。單獨分析術后輔助化療對這部分患者的作用，結果顯示術后化療與未化療相

比無明顯差異（Log-rank/χ2=0.091, P=0.763），生存曲線見圖3。

表 1 465例I期NSCLC患者臨床特征Tab 1 Clinical characteristics of 465 patients with stage I NSCLC

圖1 I期NSCLC患者術后化療組和對照組的生存曲線（A ：Ia期：P=0.171；B：Ib期：P=0.630）Fig 1 Kaplan-Meier survival curves between stage I NSCLC patients with chemotherapy and without chemotherapy (A: Stage Ia: P=0.171; B: Stage Ib: P=0.630)

圖2 危險因素評分后各組的生存曲線（P＜0.001）Fig 2 Kaplan-Meier survival curves between patients after the risk factor score (P＜0.001)

圖3 I期NSCLC術后高危組患者化療組和對照組的生存曲線（P=0.763）Fig 3 Kaplan-Meier survival curves between high-risk group patients with chemotherapy and without chemotherapy (P=0.763)

3 討論

手術切除是NSCLC的重要治療手段，但盡管接受了根治性手術治療，NSCLC患者的5年存活率仍不理想，Ia期為73%，而IIIa期僅為24%[5]。因此，術后化療成為NSCLC患者在接受根治性手術治療后的重要輔助治療手段。許多研究已經證實了術后化療在II期、IIIa期患者的地位，目前主要爭議主要集中在術后化療對I期NSCLC患者的作用，尤其是對Ib期患者的作用。在最近的一項包含了34個中心8,447個病例的回顧性meta分析顯示，Ib期NSCLC患者接受了以鉑類為基礎的術后輔助化療后，將OS從55%提高到60%[6]。一項包含了16項研究4,556例Ib期NSCLC患者的meta分析中，術后輔助化也療顯示了明顯的OS提高[7]。但這種獲益僅在接受了尿嘧啶類和替加氟化療的患者中體現，而接受了四周期鉑類為基礎的化療患者中并沒有獲益。

我們以無瘤生存時間為主要研究終點。這是因為隨著治療手段的不斷進步，尤其是靶向治療的應用，許多出現復發或轉移的NSCLC患者接受了更為有效的治療，存活時間明顯延長，所以我們認為以腫瘤進展作為研究終點才能更真實地反映術后輔助化療的作用。

我們的研究顯示術后化療對Ia期、Ib期NSCLC患者的DFS均無積極作用，化療組與對照組相比無統計學差異。但從生存曲線上看，Ia期患者術后化療組位于對照組下方，稍差于對照組。由于基線數據中Ib期對照組和化療組的年齡段構成有統計學差異，因此我們去除了大于70歲的病例后再次分析，兩組年齡段構成則無明顯差異（P=0.282），再次比較化療組與對照組的DFS，也得出與之前相似的結果，即仍然無明顯差異（Log-rank/χ2=1.555,P=0.212）。已經有研究顯示，術后化療對Ia期患者的OS顯示了有害的作用，對IB期患者的OS并沒有明顯提高[8]。這與我們的研究結果是相符合的。因此目前的指南不推薦對IA期NSCLC患者進行術后輔助化療，許多關于I期NSCLC患者術后輔助化療的研究都建議可以考慮對于高危患者進行輔助化療[9]，但究竟效果如何，均沒有給出明確答案。

2011版NCCN提出NSCLC術后的高危因素包括低分化、神經內分泌瘤、侵犯脈管、楔形切除、侵犯臟層胸膜和腫瘤＞4 cm。我們的研究采用2017年第8版UICC TNM標準重新分期，因此已經將腫瘤＞4 cm的病例排除。從我們入選的病例可以看出，在Ia期的患者中有很多也包含了低分化、神經內分泌瘤、楔形切除和侵犯脈管等危險因素，因此我們根據危險因素評分將所有I期患者分為三組。生存分析結果顯示，三組間有明顯的統計學差異（P＜0.001），即包含越多的危險因素則術后DFS越差。因此這些包含2個及更多高危因素的患者似乎更應該接受術后輔助治療。我們單獨研究了術后化療對于這部分高危患者的作用，然而Kaplan-Meier分析顯示術后化療與否對DFS并無統計學意義。這一結果提示在目前新的分期標準下，即使是具有多個高危因素的I期NSCLC患者，其術后化療也應慎重選擇。不過，按照本研究的評分標準，高危組患者共有58例，數據量偏小，可能對結果有所影響。

本文為回顧性研究，因此這些早期肺癌的患者在術后是否化療的選擇上可能存在偏倚，但是仍可以為將來治療策略的制訂和進一步前瞻性研究的設計提供參考依據。早期NSCLC患者行根治性肺葉切除術后，化療可能不是首選的輔助治療手段，也許應該從其他方法上尋求突破，使這部分患者有更好的生存獲益。