鼻咽癌調強放療中擺位誤差的變化趨勢：基于千伏級錐形束CT的前瞻性研究

李慶， 尹龍斌， 謝慧輕， 張莉， 嚴芳

·影像技術學·

鼻咽癌調強放療中擺位誤差的變化趨勢：基于千伏級錐形束CT的前瞻性研究

李慶， 尹龍斌， 謝慧輕， 張莉， 嚴芳

目的：基于千伏級錐形束CT(kV-CBCT)分析鼻咽癌調強放射治療(IMRT)中分次間擺位誤差的變化趨勢，提高放療準確性。方法：64例鼻咽癌患者進行調強治療，治療過程中共進行9次kV-CBCT掃描來確定患者的位置，根據前三次擺位誤差的規律來指導后續治療中患者體位的擺放。分別將第1～3、4～6和7～9次 kV-CBCT掃描中患者的位置信息設為A、B和C組。比較三組的擺位及靶區邊界誤差的差異。結果：A組在X(左-右)、Y(頭-腳)和Z(前-后)軸方向上的平移和旋轉誤差分別為(0.58±1.49)、(0.82±1.96)、(0.53±1.64) mm和0.60°±0.50°、0.82°±0.58°、0.62°±0.53°，B組分別為(0.28±1.08)、(0.44±1.35)、(0.11±1.15) mm和0.68°±0.70°、0.80°±0.52°、0.63°±0.49°，C組分別為(0.32±1.23)、(0.42±1.51)、(0.25±1.24) mm和0.61°±0.53°、0.62°±0.53°、0.60°±0.50°。A、B、C三組在X、Y、Z軸上計劃靶區的外放邊界(MPTV)分別為2.49、3.42、2.47 mm，1.46、2.05、1.08 mm和1.66、2.11、1.49 mm。A組與B、C兩組在X、Y、Z軸上的平移誤差的差異有統計學意義(P<0.05)，而B、C兩組間的誤差差異無統計學意義(P>0.05)。結論：在鼻咽癌調強放射治療中，基于kV-CBCT掃描分析擺位誤差的規律，能較好地降低后續治療中的擺位誤差。

鼻咽癌； 錐形束CT； 調強放射治療； 自適應性放療； 擺位誤差

調強放射治療(intensity-modulated radiotherapy,IMRT)已成為鼻咽癌放療的主導模式，它在靶區和鄰近正常組織之間形成高梯度的劑量陡降區，大劑量地殺死腫瘤細胞同時最大程度地保護周邊的正常組織和器官[1]。然而，患者體位的一致性是保證IMRT有效性的關鍵環節之一。目前，圖像引導放射治療(image guided radiotherapy，IGRT)技術是監測及糾正患者擺位誤差的有效方法之一。IGRT是當前運用于臨床的較精確的放射治療技術，該技術利用容積成像原理，在不同機架角度獲得一系列連續圖像，然后再重建成三維立體圖像，與定位時的三維CT圖像進行匹配，最終確定出此時腫瘤位置的三維擺位誤差。它有多種實現方式，主要包括兆伏級電子射野影像系統(MV electronic portal imaging device，MV-EPID)、兆伏級錐形束CT(MV cone- beam computed tomography，MV-CBCT)和千伏級錐形束CT(kV cone- beam computed tomography，kV-CBCT)等。本單位采用Elekta公司Synergy系統自備的kV-CBCT機來開展圖像引導放療技術。CBCT機掃描的在線或離線影像配準已成為鼻咽癌放療分次間擺位誤差測量與校正的有效手段，但連續CBCT掃描既增加了患者的輻射劑量，又增加了技術人員的工作量[2]。因此，為減少靶區外放邊界，保護正常組織，避免多次CBCT掃描或圖像引導中患者受照量的增加，筆者回顧性分析一組鼻咽癌患者在放療實施過程中獲取的CBCT圖像，分析分次治療時擺位差異的變化趨勢及擺位邊界的波動幅度，為臨床上選擇適應性治療計劃的實施時機提供參考。

材料與方法

1.病例資料

將2014年-2016年在本院進行根治性調強放射治療的64例鼻咽癌患者納入研究。其中男45例，女19例，年齡25～74歲，中位年齡53歲；臨床分期Ⅰ～Ⅳb期。每位患者全程放療劑量70.0～75.9 Gy。

2.CT模擬定位

使用瑞典醫科達公司Synergy直線加速器對所有鼻咽癌患者進行調強放療?；颊呷⊙雠P位，下頜上抬，雙手自然下垂，掌心向內貼于身體兩側。采用頭頸肩熱塑面罩固定，根據患者頭型的適形度采用不同型號的標準化頭枕。在面罩成形時，特別注意鼻翼、眼眶、下頜及肩關節等部位是否貼緊成型。使用Siemens Somaton Definiton AS螺旋CT模擬機獲取患者的影像數據，掃描層厚3 mm。通過網絡系統將CT掃描數據傳輸到Philips Pinnacle 9.2計劃系統，由物理師和放療醫師共同確定治療計劃，經過CT模擬校準后，將治療中心線標在貼在面罩的膠布上。治療計劃和模擬CT定位圖像通過網絡傳至MOSAIQ治療驗證系統和X線容積成像系統(X-ray volume imaging，XVI)工作站。

3.XVI圖像獲取及匹配

每次擺位均由兩位放療師操作，采用等中心擺位。應用醫科達Synergy直線加速器自帶的CBCT機進行掃描，獲取XVI圖像。掃描參數：120 kV，準直器S20，濾線器F0，掃描角度為70°～230°。每例患者前3次放療(第一周內)前進行CBCT掃描，以后每周進行1次CBCT掃描，共進行9次CBCT掃描。每次獲取的XVI圖像會自動和定位CT圖像匹配，選用骨性自動配準，觀察圖像匹配的重合度，如無大的出入，即可確認此次的擺位誤差；如重合不好，則需手動主觀判斷解剖結構在三維方向的重疊情況，最終使之達到最佳重合。圖像分析主要使用IGRT系統自帶的圖像分析工具，觀察CBCT圖像上腫塊是否被計劃的GTV曲線完全包繞，以及腦干、脊髓和眼眶這3個部位是否在計劃的各自器官曲線范圍內。本放療中心規定，對頭頸部腫瘤患者在CBCT掃描圖像匹配后，如X、Y、Z軸任意一方向上平移誤差≥3 mm或者旋轉角度誤差≥2°，均要重新擺位。然后再重新進行CBCT掃描，直到圖像匹配達到要求。通過機器自帶的自動移床功能，使擺位中心和計劃的治療中心重合，從而糾正治療前的擺位平移誤差，而旋轉誤差不能糾正。將每例患者前3次CBCT掃描得到的擺位誤差值進行總結和預測，分別將預測的平移誤差值和可能出現的旋轉誤差登記到患者的驗證記錄單上，放射治療師可根據驗證單上的記錄在后續治療中對每例患者三維方向上的擺位誤差進行調整。

4.數據分析

由CBCT檢測的三維擺位誤差分別計算總體擺位誤差，均值代表系統誤差(∑)，均數的標準差代表隨機誤差(σ)。采用SPSS 19.0統計軟件對三組患者的擺位誤差進行單因素方差分析，進一步采用最小差異法(LSD)進行兩兩比較。P<0.05為差異有統計學意義。按照Van等[3]的計劃靶區(planning target volume，PTV)外放值計算式(2.5∑±0.7σ)，表明90%群體患者95%處方劑量可以包全臨床靶區(clinical target volume,CTV)，分別計算X、Y和Z軸方向上的計劃靶區邊界(margins of planning target volume，MPTV)。

結 果

1．擺位誤差的分布

A、B、C三組在三維方向上的平移誤差均呈正態分布(圖1)。三組中在X、Y和Z軸方向上的平移誤差分布在-2.0～2.0 mm范圍內的數據占總數據的百分比，A組分別為80.0%、67.6%和87.1%，B組分別為96.5%、86.6%和92.5%，C組分別為90.1%、78.2%和89.7%。三組在X、Y和Z方向上分布在2～4 mm范圍內的平移誤差數據占總數據的百分比，A組分別為20.0%、32.3%和17.1%，B組分別為4.2%、13.9%和9.0%，C組分別為9.8%、20.5%和10.3%。A、C兩組在Y軸方向上還有大于4 mm的平移誤差，分別占總數的5.1%和1.2%。

圖1 三組平移誤差分布直方圖。a) X軸方向； b) Y軸方向； c) Z軸方向。

誤差類型A組B組C組F值P值平移 X軸(mm)0．58±1．490．28±1．080．32±1．234．7500．010 Y軸(mm)0．82±1．960．44±1．350．42±1．5117．8640．000 Z軸(mm)0．53±1．640．11±1．150．25±1．244．2770．014旋轉 RX(°)0．60±0．500．68±0．700．61±0．530．7440．475 Ry(°)0．82±0．580．80±0．520．62±0．532．2190．110 Rz(°)0．62±0．530．63±0．490．60±0．500．0680．934

表2 每次CBCT掃描中平移誤差和MPTV值 (mm)

2.擺位誤差分析

對64例鼻咽癌患者共進行了576次CBCT掃描，獲取的擺位誤差均值及統計分析結果見表1。A、B、C三組在三維方向上平移誤差的差異有統計學意義(P=0.010、0.000和0.014) 。以A組為參照組，將B、C兩組的擺位誤差與其進行比較。A與B組間在X、Y、Z軸方向上平移誤差的差異均有統計學意義(P=0.000、0.000和0.009)；A、C兩組間在X、Y、Z軸方向上的平移誤差的差異均有統計學意義(P=0.000、0.000和0.001)。A、B、C三組間在X、Y、Z軸方向上旋轉角度誤差的差異無統計學意義(P=0.475、0.110和0.934).

3.擺位誤差的變化趨勢及MPTV值

三組患者在各次治療時的擺位誤差測量值見表2、變化趨勢見圖2～3。在X、Y、Z軸方向上的系統誤差和隨機誤差在第一周前3次掃描 中誤差變化較大，而后在第4～8次掃描中誤差相對穩定，X、Y軸方向在第9次掃描中誤差又有所增大。

討 論

由于頸部的解剖結構比較復雜，頸椎彎曲度隨頭頸肩部的活動呈非剛性變化，同時頭頸部存在許多與進食、吞咽等活動有關的組織結構，使得在鼻咽癌的調強放射治療過程中確定患者的體位比較困難，擺位誤差增大。近年來IGRT技術已廣泛運用于鼻咽癌的調強放射治療中，安裝在直線加速器機架上的千伏級CBCT機成為確定患者體位的一項重要技術。IGRT技術具有能夠在治療體位獲取詳盡的靶區三維信息、監測放射劑量等優點，充分考慮解剖組織在治療過程中的運動和分次治療間的擺位誤差，利用影像設備對腫瘤及正常器官進行實時監控，從而實現真正意義上的精確治療[4]。本研究所得擺位誤差包括系統誤差和隨機誤差。系統誤差為實際治療位置和模擬定位時的位置差異，體現了患者治療過程中分次間治療位置重復性差異；隨機誤差多由患者位置及器官運動變化引起，體現了分次內治療時重復性差異。國內外許多文獻分別報道了頭頸部腫瘤放療中應用IGRT技術發現擺位誤差的情況。Den等[5]對28例鼻咽癌患者共1013張CBCT掃描圖像進行分析，結果顯示在左右、頭足和前后方向上的平移誤差均值分別為(1.4±1.4)、(1.7±1.9)和(1.8±2.1) mm。許森奎等[6]報道了36例鼻咽癌患者在放療過程中沿X、Y和Z軸方向的平移誤差均值分別為(-0.27±1.33)、(-0.31±1.50)和(0.54±0.90) mm，旋轉誤差均值分別為-0.45°±0.65°、-0.53°±1.39°和-0.45±0.92°。Zhang等[7]對12例鼻咽癌患者放療過程中的擺位誤差進行監測，結果顯示在X、Y和Z軸方向上的平移誤差均值分別為(0.8±0.1)、(0.8±1.3)和(1.0±0.8) mm。本研究中前3次治療時的擺位誤差值與許森奎等[6]、Zhang等[7]的數據基本一致，略低于Den等[5]的研究結果。筆者分析原因：在2015年之前的病例，在進行CBCT圖像與定位CT圖像匹配時，我們選擇的匹配框僅局限于鼻咽部和上頸部，沒有包括中、下頸部。而近年來許多研究表明鼻咽癌IMRT過程中，中下頸部的擺位誤差大于鼻咽和上頸部[8]；此外，這些差異還與我們日常擺位要求有關。本單位的要求為頭頸部腫瘤患者在治療過程中在任意一個方向上平移誤差≥3 mm或者旋轉角度誤差≥2°均要重新擺位，從而提高了調強放射治療中體位的可重復性和穩定性。

圖2 鼻咽癌分次間擺位誤差中系統誤差的變化趨勢。 圖3 鼻咽癌分次間擺位誤差中隨機誤差的變化趨勢。

擺位誤差的校正方式主要有在線校正、離線校正和二者的綜合運用這三類。其中，在線校正指的是在每次IGRT配準完成后，根據擺位誤差值相應地平移或旋轉治療床。在線校正雖然能最大程度地減小擺位誤差，但也增加了每次治療的時間，同時也增加了患者的輻射劑量和技術人員的工作量。因此，在實際工作中離線校正則應用的較多，包括自適應和趨勢預測兩種方式。趨勢預測校正是對靶區運動趨勢進行預測，制定包含該趨勢信息的新計劃應用于隨后的放療中。本單位采用的是在線校正和趨勢預測校正相結合的方式，通過對每例患者放療首日、次日及第三次擺位誤差的在線校正，對患者分次間的擺位誤差進行趨勢預測，將靶區運動趨勢的分析結果應用到后續的放療中，并在后續的放療中通過每周一次的CBCT對分次間的擺位誤差預測的結果進行檢測和核實。Zeidan等[9]發現在線校正使用率為50%時，>5 mm的平移誤差占比為l l%，>3 mm的占比為29%。而當在線校正使用率降至15%～31%時，相應的>5 mm的平移誤差的占比增至26%～31%，>3 mm的平移誤差的占比增至50%～60%。本研究中64例鼻咽癌患者的CBCT在線校正使用率為14%～29%，在三維方向上平移誤差在2～4 mm范圍內的占比分別為20.0%、32.3%和17.1%(A組)，4.2%、13.9%和9.0%(B組)，9.8%、20.5%和10.3%(C組)。三組的數據都小于Zeidan等[9]的研究結果，但A組數據明顯大于B、C兩組。本研究中除了運用CBCT在線校正以外，還采用了分次間擺位誤差趨勢預測的離線校正，使B、C兩組在三個方向上的擺位誤差均小于A組對應值，與A組間的差異均有統計學意義(P<0.05)。

離線校正的另一種方式就是自適應校正也稱自適應性放療。自適應校正是根據放療過程中的反饋信息，對放療方案進行相應調整。具體而言就是在最初的5～9次放療時，測量每次的擺位誤差，根據測量結果設計新的PTV，修改放療計劃，覆蓋該擺位誤差的范圍，并應用到后續的放療中。Yan等[10]將自適應性放療(adaptive radiotherapy，ART)定義為在放療過程中，利用引導影像(CT、 電子射野影像裝置)評判解剖和生理變化以及治療過程中的反饋信息(腫瘤大小、形態及位置變化)，分析分次放療與原放療計劃的差異，指導并重新制定后續分次放療計劃，具有閉環、檢測治療偏差、對治療反饋進行優化和個體化治療等特點。鼻咽癌放療過程中原發病灶和/或頸部轉移淋巴結以及腮腺體積會逐漸縮小，放療靶區、危及器官(organs at risk，OARs)和正常組織的體積以及放療劑量均有不同程度改變，這些因素均可能影響IMRT的精確性。ART能在一定程度上提高鼻咽癌相關靶區的放療劑量和處方劑量的適形度，并能降低腦干、脊髓和腮腺等危及器官和正常組織的照射劑量和體積，糾正放療過程中重要器官的超量風險，還能改善患者近期或遠期不良反應、提高生活質量，甚至可能提高總體生存率和局部控制率。當前，對鼻咽癌的ART時機及次數尚未達成共識，仍處于探索階段。Cheng等[11]發現鼻咽癌 IMRT至30和50 Gy時重新制定計劃可提高腫瘤相關靶區劑量并避免正常器官超量。Huang等[12]依據危及器官(如腮腺，腦干，脊髓等)受量的增大，選擇第五和第十五次治療作為重新制定放療計劃的時機。Zhao等[13]根據鼻咽癌病灶的縮小程度和患者體重減輕的情況重新制定放療計劃，發現在第20次放療前后需重新制訂IMRT計劃，部分患者在采用第2個放療計劃治療12次左右后，需第3次制訂IMRT計劃。還有研究者發現，第25次放療前重新制訂放療計劃可確保NPC靶區和重要結構的劑量準確性[14]。以上文獻都將腫瘤靶區、危及器官和正常組織的放療劑量和病灶的體積變化以及患者的體重、病灶的外輪廓和解剖位置的改變等因素作為鼻咽癌ART時機選擇的參考依據，沒有考慮擺位誤差的因素。本研究中，我們對64例鼻咽癌患者分次間擺位誤差進行在線及離線校正，分析鼻咽癌分次擺位誤差的變化趨勢。從圖2、3中可看到經過前三次CBCT掃描后，患者的系統和隨機誤差都明顯減小，這是因為我們針對每例患者的前三次擺位誤差進行了總結，并在治療單上記錄下治療靶區的運動趨勢，指導放射治療師在后續的治療中進行更準確地擺位。本研究中的數據顯示，從第二周開始，患者的分次間擺位誤差明顯降低，并且第2～6周的治療中分次間擺位誤差的數值范圍波動不大，而從第6周開始，誤差數據略有增大。這可能是放療后期引起的急性不良反應如口腔黏膜炎、口干及吞咽困難等會顯著影響患者的正常進食，導致鼻咽癌患者出現體重顯著下降、頭頸部皮膚外輪廓縮小等。同時，隨著有效治療的進行，腫瘤原發灶、腫大的淋巴結和毗鄰的危及器官都可能出現繼發性退縮、位移或變形等，由此可能導致擺位誤差的增大。

為了補償患者擺位誤差、器官活動及其它不確定因素的影響，在腫瘤靶區(GTV)和臨床靶區(CTV)之間外放一定的距離形成計劃靶區(PTV)。目前關于PTV外放邊界(MPTV)的計算方法有很多，其中van herk等[3]的計算公式因同時考慮了系統誤差和隨機誤差對劑量的影響而獲得廣泛認可，根據該公式計算得到的MPTV能夠保證90%的患者95%的處方劑量能完全覆蓋CTV。Mongioj等[15]對20例鼻咽癌患者在IGRT引導下進行IMRT，共回顧性分析578幀定位圖像，計算分次間的擺位誤差，進而得出X、Y和Z軸方向的MPTV分別為3.4、3.0和3.2 mm。Dionisi等[16]對44例頭頸部腫瘤患者在放療過程中進行CBCT掃描，記錄每次的擺位誤差，評估得出在移床前的外擴邊界分別是3.48、4.08和4.33 mm；而移床糾正后的外擴邊界在三個方向上均小于2.5 mm。本研究中，X、Y和Z軸方向的MPTV在第一周時的數據與上述數據接近，而在第2～6周時改數據值明顯減小，表明我們對前三次CBCT掃描后所得的分次間擺位誤差進行趨勢預測是可行的。確定最佳的MPTV值是保證腫瘤局部控制率和保護正常組織的關鍵，MPTV值過小會使腫瘤局部復發率升高，而MPTV值過大會使周圍正常組織的照射劑量增大。Rehbinder等[17]則發現與CTV到PTV的安全邊界為5 mm的起始計劃相比，在放療中期重新制訂放療計劃1次且上述邊界縮至3 mm時，既能完全覆蓋GTV和CTV，又能降低脊髓最大受照劑量(0～3 Gy)和腮腺平均受照劑量(0～15 Gy)。Olga等[18]在口咽癌患者的治療中，在GTV周邊埋入標記物，在放療第3周時觀察到標記物與GTV之間的距離有明顯增大，從而說明GTV比周邊組織要收縮得更快，如果僅僅依據GTV的縮小來確定CTV，就容易造成亞病灶區的受照劑量過低。Luo等[19]通過對200例NPC患者進行研究，對比采用和不采用ART計劃的治療效果，僅僅發現兩組間僅五年局部控制率的上差異有統計學意義(P=0.028)，而在無遠處轉移率、無進展率和生存率上均無明顯差異。由此筆者認為就目前的放療技術而言，應用ART還需謹慎。

總之，應用kV-CBCT技術可以準確地測量、驗證及糾正患者的擺位誤差，特別適用于如鼻咽癌這種靶區周邊有危及器官但需進行IMRT治療的疾病。經前三次連續kV-CBCT掃描確定擺位誤差的趨勢后，能較好地降低后續治療中的位移誤差。

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Trends of inter-fractional setup errors in intensity-modulated radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma:a prospective study based on kilovoltage cone-beam computed tomography

LI Qing，YIN Long-bin，XIE Hui-Qing，et al.

Department of Radiotherapy，Tongji Hospital，Tongji Medical University，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430030，China

Objective：To analyze the inter-fractional variations in patient setup during the course of intensity modulated radiotherapy (IMRT) for nasopharyngeal carcinoma (NPC) using kilovoltage cone-beam computed tomography,thus to improve the accuracy of radiotherapy.Methods:64 NPC patients treated with intensity modulated radiotherapy based on nine kV-CBCT scans were included in this study，the position of the patients was studied by kV-CBCT，and the setup errors were recorded and analyzed for guiding the setup in the following treatments.The position data of the 1st to 3rd scans were included into groups A，those of the 4th to 6th scans into group B,and 7th to 9th in group C.The deviations of position and margin of target areas in the three groups were compared statistically.Results:In Group A,the translational errors along the X (right to left),Y (cranial to caudal) and Z (anterior to posterior) axis were (0.58±1.49)，(0.82±1.96) and (0.53±1.64)mm respectively，and the corresponding rotation errors were 0.60°±0.50°，0.82°±0.58° and 0.62°±0.53°.In group B，the translational errors along X，Y and Z axis were (0.28±1.08)，(0.44±1.35) and (0.11±1.15)mm respectively，and the corresponding rotation errors were 0.68°±0.70°，0.80°±0.52° and 0.63°±0.49°.In group C，the corresponding values were (0.32±1.23)，(0.42±1.51) and (0.25±1.24)mm,and 0.61°±0.53°，0.62°±0.53° and 0.60°±0.50°.The margin deviations along X，Y and Z axis were 2.49，3.42 and 2.47mm in group A，1.46，2.05 and 1.08mm in group B,and 1.66，2.11 and 1.49mm in Group C.The translational errors of Group A were higher than those of Group B and group C with statistical difference (P<0.05)，and there were no significant differences of the translational errors between Group B and C (P>0.05).Conclusion:The records registered by the first three kV-CBCT scans can be used to decrease setup errors in the following intensity modulated radiotherapy for patients with nasopharyngeal carcinoma.

Cone-beam computed tomography； Nasopharyngeal carcinoma； Intensity-modulated radiotherapy； Adaptive radiotherapy； Setup errors

430030 武漢，武漢同濟醫院腫瘤放療中心

李慶(1970-)、男，四川銅梁人，主管技師，主要從事放射治療工作.。

嚴芳,E-mail:1457871762@qq.com

R815.6； R739.63

A

1000-0313(2017)08-0870-06

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.08.019

2017-04-12

2017-05-30)