消癌平注射液與3種注射液的配伍穩定性研究Δ

王祁民，白萬軍，安 靜，李 倩，2，李 穎，2，李 宵，郭彩會，董占軍，2#（.河北省人民醫院藥學部，石家莊 05005；2.河北醫科大學研究生學院，石家莊 05007）

·臨床藥學與研究·

消癌平注射液與3種注射液的配伍穩定性研究Δ

王祁民1＊，白萬軍1，安 靜1，李 倩1，2，李 穎1，2，李 宵1，郭彩會1，董占軍1，2#（1.河北省人民醫院藥學部，石家莊 050051；2.河北醫科大學研究生學院，石家莊 050017）

目的：考察消癌平注射液與3種常用注射液的配伍穩定性。方法：參照藥品說明書，取消癌平注射液各40 mL，分別與5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液各160 mL配伍，在室溫（約25℃）和高溫（40℃）下，分別于0、1、2、4、8、12、24、48 h觀察各配伍液的外觀，檢測其pH和不溶性微粒數，并采用高效液相色譜法測定各配伍液中通關藤苷A和通關藤苷I的含量。結果：在上述條件下，消癌平注射液與5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液配伍后48 h內，各配伍液均為棕黃色液體；與0.9%氯化鈉注射液配伍24 h后，配伍液由棕黃色變為紅棕色，但無沉淀生成。各配伍液的pH均無明顯變化（RSD＜1%，n＝8）；粒徑≥25 μm的微粒數均符合2015年版《中國藥典》的規定，但粒徑≥10 μm的微粒數在配制后48 h時均超出藥典規定范圍。配制后48 h內，各配伍液中通關藤苷A和通關藤苷I的相對百分含量均無明顯變化（RSD＜2%，n＝8）。結論：消癌平注射液與5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液配伍后，均應在24 h內使用。

消癌平注射液；配伍穩定性；通關藤苷A；通關藤苷I

消癌平注射液為通關藤（烏骨藤）的根和藤莖經提取后制成的水溶液，含有包括酚酸類、C21甾體苷類、甾醇/環醇類、多糖類和三萜類化合物等在內的多種成分，具有止咳平喘、清熱解毒和化痰軟堅等功效，主要用于肺癌、胃癌、肝癌和食道癌等各種惡性腫瘤的治療[1-3]。該藥的臨床療效較好，但也有不良反應的相關報道，且鮮見其配伍穩定性研究[4]。本研究根據藥品說明書要求，于靜脈用藥調配中心水平層流潔凈臺內將消癌平注射液分別與5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液和0.9%氯化鈉注射液配伍，并在室溫（約25℃）和高溫（40℃）條件下，考察各配伍液放置48 h后的外觀、性狀、pH和不溶性微粒的變化情況。相關研究顯示，消癌平注射液的主要活性成分為甾體皂苷類化合物[5]。因此，本研究采用高效液相色譜（HPLC）法測定各配伍液中的通關藤苷A和通關藤苷I的含量，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 材料

1.1 儀器

2695型HPLC儀、2487型紫外檢測器（美國Waters公司）；GWF-8JD型微粒分析儀（天津天河分析儀器有限公司）；PHs-3C型電子pH計（上海雷磁儀器廠）；AB204-S型電子分析天平（瑞士Mettler Toledo公司）；102型電熱恒溫鼓風干燥箱（山東濰坊精密醫療器械有限公司）；KQ3200型醫用超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）。

1.2 藥品與試劑

通關藤苷A對照品（山西省中醫藥研究院，批號：20130513，純度：＞98.3）；通關藤苷I對照品（深圳遠揚生物技術有限公司，批號：20160311，純度：＞98%）；消癌平注射液（南京圣和藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字Z20025868，批號：201603111、201603021、201604191，規格：每支裝20 mL）；0.9%氯化鈉注射液（石家莊四藥有限公司，批準文號：國藥準字H13023201，批號：1606213601，規格：250 mL∶2.25 g）；5%葡萄糖注射液（華潤雙鶴藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H11020621，批號：F201512074，規格：250 mL∶12.5 g）；10%葡萄糖注射液（華潤雙鶴藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H11020622，批號：F201510091，規格：250 mL∶25 g）；甲醇、乙腈為色譜純，水為純凈水。

2 方法與結果

2.1 溶液的制備

2.1.1 配伍液 按藥品說明書要求，在靜脈用藥調配中心水平層流潔凈臺內，取消癌平注射液各40 mL，分別與5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液各160 mL混合，配制成相當于通關藤苷A質量濃度均為15.38 μg/mL、通關藤苷I質量濃度均為9.65 μg/mL的配伍液。

2.1.2 對照品溶液 分別精密稱取通關藤苷A對照品33.0 mg和通關藤苷I對照品22.0 mg，均置于10 mL量瓶中，用甲醇溶解并定容，得通關藤苷A質量濃度為3.3 mg/mL的對照品貯備液Ⅰ和通關藤苷I質量濃度為2.2 mg/mL的對照品貯備液Ⅱ。取貯備液Ⅰ1 mL、貯備液Ⅱ0.8 mL和0.5%葡萄糖注射液8.2 mL混合，得通關藤苷A、通關藤苷I質量濃度分別為0.33、0.176 mg/mL的混合溶液Ⅲ。取混合溶液Ⅲ4 mL，加入5%葡萄糖注射液6 mL，得通關藤苷A、通關藤苷I質量濃度分別為0.132、0.070 4 mg/mL的混合溶液Ⅳ，備用。

2.1.3 供試品溶液 取“2.1.1”項下配伍液適量，作為供試品溶液，備測。

2.2 色譜條件

色譜柱：Symmetry C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相：乙腈（A）-0.1%磷酸水溶液（B），梯度洗脫（0～10 min，32%A；＞10～15 min，32%A→42%A；＞15～28 min，42%A→50%A）；檢測波長：223 nm；流速：1 mL/ min；柱溫：室溫；進樣量：20 μL。

2.3 方法學考察

2.3.1 專屬性考察 取“2.1.2”項下混合溶液Ⅲ適量，用5%葡萄糖注射液稀釋，配制成通關藤苷A、通關藤苷I質量濃度分別為0.015 84、0.008 45 mg/mL的對照品溶液Ⅴ。分別精密吸取上述對照品溶液Ⅴ、供試品溶液、陰性對照溶液（即5%葡萄糖注射液）各20 μL，進樣分析，記錄色譜圖。結果顯示，在“2.2”項色譜條件下，通關藤苷A、通關藤苷I的保留時間分別15.4、23.2 min；陰性對照溶液中未見與對照品溶液中通關藤苷A、通關藤苷I相同保留時間的色譜峰，表明其不干擾待測物的測定，詳見圖1。

圖1 高效液相色譜圖Fig 1 HPLC chromatograms

2.3.2 標準曲線的繪制 精密量取“2.1.2”項下對照品貯備液Ⅰ、Ⅱ各適量，混勻，用5%葡萄糖注射液稀釋，配制成通關藤苷A質量濃度分別為5.28、9.24、13.20、15.84、19.80、26.40、34.32 μg/mL，通關藤苷I質量濃度分別為2.82、5.18、7.04、8.45、11.10、14.08、18.30 μg/mL的系列對照品混合溶液，按“2.2”項下色譜條件進樣分析，記錄色譜圖。以色譜峰面積（y）為縱坐標、待測物質量濃度（x）為橫坐標進行線性回歸，得通關藤苷A和通關藤苷I的回歸方程，詳見表1。結果顯示，通關藤苷A、通關藤苷I的質量濃度分別在5.28～34.32、2.82～18.30 μg/mL范圍內線性關系良好。

表1 通關藤苷A和通關藤苷I的回歸方程及線性范圍Tab 1 Regression equations and liner ranges of tenacissosideAand tenacissoside I

2.3.3 精密度試驗 取“2.1.2”項下混合溶液Ⅳ適量，用5%葡萄糖注射液稀釋，配制成通關藤苷A低、中、高質量濃度（7.50、15.00、22.50 μg/mL）和通關藤苷I低、中、高質量濃度（5.00、10.00、15.00 μg/mL）的對照品混合溶液。各樣品溶液重復進樣3次，記錄峰面積，考察日內精密度；連續測定3 d，考察日間精密度。結果顯示，通關藤苷A、通關藤苷I的日內、日間RSD均小于1%（n＝3），表明精密度良好，詳見表2。

表2 精密度試驗結果（±s，n＝3）Tab 2 Results of precision tests（±s，n＝3）

表2 精密度試驗結果（±s，n＝3）Tab 2 Results of precision tests（±s，n＝3）

待測物 理論質量濃度，μg/mL通關藤苷A通關藤苷I 7.50 15.00 22.50 5.00 10.00 15.00日內實測質量濃度，μg/mL 7.45±0.03 14.93±0.04 22.46±0.03 4.94±0.02 9.91±0.04 14.93±0.02 RSD，% 0.41 0.24 0.12 0.42 0.41 0.13日間實測質量濃度，μg/mL 7.42±0.03 14.92±0.03 22.44±0.04 4.92±0.03 9.91±0.03 14.92±0.05 RSD，% 0.36 0.39 0.53 0.52 0.51 0.22

2.3.4 加樣回收率試驗 分別量取“2.1.1”項下消癌平注射液（同一批次，批號：201603021）與5%葡萄糖注射液的配伍液5 mL，共9份，加入通關藤苷A低、中、高質量濃度（7.50、15.00、22.50 μg/mL）和通關藤苷I低、中、高質量濃度（5.00、10.00、15.00 μg/mL）的對照品混合溶液5 mL，按“2.2”項下色譜條件進樣分析，記錄色譜圖，計算加樣回收率。結果，通關藤苷A、通關藤苷I的平均加樣回收率分別為99.3%、99.0%，RSD分別為0.22%、0.43%（n＝3）。

2.3.5 穩定性試驗 配制通關藤苷A低、中、高質量濃度（7.50、15.00、22.50 μg/mL）和通關藤苷I低、中、高質量濃度（5.00、10.00、15.00 μg/mL）的對照品混合溶液，在室溫下，分別于0、4、8、12、24、48、52 h進樣測定，記錄色譜圖。結果顯示，上述各樣品中通關藤苷A峰面積的RSD分別為0.87%、1.53%、0.28%（n＝7）；通關藤苷I的RSD分別為0.36%、0.73%、1.94%（n＝7），表明溶液在室溫下放置52 h穩定。

2.4 配伍穩定性試驗

2.4.1 外觀 取“2.1.1”項下各配伍液適量，在室溫（約25℃，下同）和高溫（40℃，下同）條件下，分別于0、1、2、 4、8、12、24、48 h觀察各配伍液的外觀變化。結果顯示，在2種溫度條件下，消癌平注射液與5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液配伍后48 h內，各配伍液均為棕黃色液體；與0.9%氯化鈉注射液配伍24 h后，各配伍液的顏色變深，由棕黃色變為紅棕色，但無沉淀生成，詳見表3。

表3 各配伍液的外觀顏色變化Tab 3 Changes of the appearance color of the mixtures

2.4.2 pH 取“2.1.1”項下各配伍液適量，在室溫和高溫條件下，分別于0、1、2、4、8、12、24、48 h測定各配伍液的pH。結果顯示，在2種溫度條件下，各配伍液的pH均未見明顯變化，RSD＜1%（n＝8），詳見表4。

表4 各配伍液pH的測定結果Tab 4 Determination results of pH value of the mixtures

2.4.3 不溶性微粒 取“2.1.1”項下各配伍液適量，在室溫和高溫條件下，分別于0、1、2、4、8、12、24、48 h使用微粒分析儀、采用光阻法測定各配伍液中的不溶性微粒數，各配伍液重復檢測3次。判定標準為：每1 mL靜脈注射液中10 μm及10 μm以上（粒徑≥10 μm）的微粒數不超過25粒，25 μm及25 μm以上（粒徑≥25 μm）的微粒數不超過3粒[6]。結果顯示，在2種溫度條件下，48 h內各配伍液中粒徑≥25 μm的微粒數均符合2015年版《中國藥典》的規定；但配制后48 h時，各配伍液中粒徑≥10 μm的微粒數均超出藥典的規定范圍，詳見表5。

2.4.4 相對百分含量 取“2.1.1”項下各配伍液適量，在室溫和高溫條件下，分別于0、1、2、4、8、12、24、48 h采用上述HPLC法測定各配伍液中通關藤苷A和通關藤苷I的含量，以配制時（0 h）的含量為100%，換算出其他各時間點的相對百分含量。結果顯示，各配伍液中通關藤苷A和通關藤苷I的相對百分含量均未見明顯變化，RSD＜2%（n＝8），詳見表6。

3 討論

有文獻報道，通關藤苷A的最大吸收波長為223 nm[7]，通關藤苷I的最大吸收波長為230 nm[8]。經多次預試驗，本研究最終將檢測波長確定為223 nm，各待測物均有較強的響應值。在流動相篩選過程中，筆者發現以乙腈-水（48∶52，V/V）等度洗脫[8]時，對照品溶液中通關藤苷A的分離度尚可，但供試品溶液中的通關藤苷A的分離度卻較差；而選用乙腈-0.1%磷酸水溶液梯度洗脫[9]時，通關藤苷A和通關藤苷I均有較好的峰形，且在供試品中兩者的分離度也較好。故最終采用乙腈-0.1%磷酸水溶液梯度洗脫。

表5 各配伍液中不溶性微粒的檢查結果（±s，n＝3，粒/mL）Tab 5 Results of insoluble particles in the mixtures（±s，n＝3，grain/mL）

表5 各配伍液中不溶性微粒的檢查結果（±s，n＝3，粒/mL）Tab 5 Results of insoluble particles in the mixtures（±s，n＝3，grain/mL）

溫度室溫配伍溶劑5%葡萄糖注射液10%葡萄糖注射液0.9%氯化鈉注射液高溫5%葡萄糖注射液10%葡萄糖注射液0.9%氯化鈉注射液粒徑，μm≥10≥25≥10≥25≥10≥25≥10≥25≥10≥25≥10≥25 0 h 8.2±0.8 0.3±1.6 10.2±1.4 0.2±0.7 7.5±0.8 0.1±1.4 11.4±1.5 0.2±2.6 10.2±0.4 0.3±0.8 5.3±1.2 0.2±0.3 1 h 6.3±1.4 0.2±0.4 10.2±0.3 0.1±1.4 7.2±0.9 0.2±0.4 7.1±0.6 0.1±0.1 11.2±1.2 0.2±1.2 9.2±0.3 0.2±0.2 2 h 8.3±3.1 0.3±0.8 13.3±0.8 0.4±0.3 11.0±1.6 0.2±0.3 6.5±0.6 0.2±1.2 14.2±0.7 0.3±0.5 12.2±1.9 0.3±1.8 4 h 8.6±0.3 0.5±0.9 13.1±1.4 0.4±2.5 11.7±0.6 0.2±2.6 7.1±1.2 0.3±1.4 14.3±3.4 0.5±0.2 11.5±1.6 0.2±0.8 8 h 16.6±0.8 0.5±0.9 15.2±0.4 0.6±0.4 11.5±2.5 0.6±1.2 13.3±0.6 0.3±0.5 17.2±0.4 0.5±1.3 15.1±0.4 0.4±2.5 12 h 15.3±1.5 0.8±1.3 15.1±0.8 1.1±0.6 14.4±0.4 0.6±0.7 17.6±1.3 0.7±0.2 15.4±1.4 0.6±0.7 18.3±0.4 0.8±0.2 24 h 17.7±0.6 1.1±2.3 17.5±2.1 1.2±0.4 17.4±1.8 0.6±0.2 19.2±1.5 1.2±3.2 18.2±0.4 1.2±0.4 18.3±1.2 1.3±0.6 48 h 41.6±0.9 1.2±0.4 35.0±0.7 1.4±0.3 38.2±2.4 1.7±1.3 38.6±1.2 1.5±0.2 38.3±1.0 1.5±0.5 47.2±0.9 1.6±0.6

表6 各配伍液中通關藤苷A和通關藤苷I相對百分含量的變化（%%）Tab 6 Changes of the relative contents of tenacissosideAand tenacissoside I in the mixtures（%%）

消癌平注射液含有甾體皂苷、酚酸、萜類、多糖等多種成分，其中C21甾體皂苷是其主要的活性成分[5]。目前，從通關藤藥材中提取分離出的C21甾體皂苷多達50余種[10]。該類皂苷成分是一類由苷元為孕甾烷衍生物與2-去氧糖等形成的苷類，廣泛分布于龍膽科、薯蕷科、毛茛科、夾竹桃科、蘿藦科等植物中，且專屬性不高，不同種屬均可含相同苷元[11]。消癌平注射液中含量較高的甾體皂苷包括通關藤苷A、通關藤苷I和17β-TenacigeninB等[3]。通關藤苷具有平喘、抗癌和免疫調節等功效，而其中通關藤苷A和通關藤苷I是近些年研究比較多且活性較明確的成分[12-14]。因此，在預試驗的基礎上，本研究最終選擇通關藤苷A和通關藤苷I作為消癌平注射液含量測定的代表成分。

不溶性微粒是引起藥品不良反應的常見原因，尤其在中藥注射劑中[15]。不溶性微粒可分為2種類型：內源性和外源性微粒。內源性微粒是藥物與溶劑配伍所產生的微粒。由于中藥注射劑成分復雜，與其他溶劑配伍后pH發生變化，一些生物堿和皂苷等成分容易析出，形成不溶性微粒[15]；此外，藥物稀釋可對助溶劑和穩定劑產生影響，使藥物溶解度發生改變，一些成分分解產生沉淀，形成不溶性微粒[16]。外源性微粒是在配制環節和檢測環節中產生的微粒，可受配制和檢測時的空氣潔凈度、操作方法、橡膠塞穿刺次數、一次性注射器質量等因素的影響，配制中的各個環節都有可能引入外源性微粒[15-18]。本試驗在靜脈用藥調配中心水平層流潔凈臺內完成，嚴格按照規范操作，檢測過程中關閉空調系統，減少空氣流動，最大程度上減少了外源性微粒的引入。本研究結果顯示，消癌平注射液與3種注射液配伍后，粒徑≥10 μm的微粒數隨時間的延長而逐漸增加，配伍后48 h超出藥典標準，與文獻[19]的結果一致。微粒產生的原因可能與配伍后消癌平注射液中某些成分發生氧化、縮合、水解等反應有關[20]。

在研究過程中筆者發現，隨著放置時間的延長，消癌平注射液與3種溶劑的配伍液中通關藤苷A和通關藤I的含量有逐漸下降的趨勢，但變化均不大（RSD＜2%，n＝8）。這提示除說明書規定的溶劑外，0.9%氯化鈉注射液也可作為消癌平注射液的配伍溶劑。

本研究從配伍液外觀、pH、不溶性微粒、成分含量等方面考察發現，消癌平注射液與5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液配伍后，均應在24 h內使用。此外，由于中藥注射液成分復雜，本研究僅以3種注射液作為溶劑、考察了2種成分的含量變化，尚不能說明其他溶劑、成分的配伍穩定性，故有待后續進一步研究。

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Study on Compatible Stability of Xiao’aiping Injection Combined with 3 Kinds of Injections

WANG Qimin1，BAI Wanjun1，AN Jing1，LI Qian1，2，LI Ying1，2，LI Xiao1，GUO Caihui1，DONG Zhanjun1，2（1.Dept. of Pharmacy，Hebei General Hospital，Shijiazhuang 050051，China；2.Gratuate School of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050017，China）

OBJECTIVE：To investigate the compatible stability of Xiao’aiping injection combined with 3 kinds of common injections.METHODS：Referring to package inserts，Xiao’aiping injection 40 mL was compatible with 5%Glucose injection，10% Glucose injection or 0.9%Sodium chloride injection 160 mL，respectively.At room temperature（about 25℃）and high temperature（40℃），the appearance of mixtures were observed at 0，1，2，4，8，12，24，48 h；pH value and the number of insoluble particles were detected.The contents of tenacissoside A and tenacissoside I in mixtures were determined by HPLC.RESULTS：Under above condition，the mixtures were brownish yellow liquid within 48 h after Xiao’aiping injection was compatible with 5% Glucose injection or 10%Glucose injection；24 h after mixed with 0.9%Sodium chloride injection，the mixture changed from brownish yellow to reddish brown，but no precipitation was found.The pH value of mixtures had no significant change（RSD＜1%，n＝8）.The number of particles≥25 μm was in line with the requirements of Chinese Pharmacopeia（2015 edition）.Fortyeight hours after mixing，the number of particles≥10 μm in the mixtures exceeded the pharmacopoeia limits.Within 48 h after mixing，the relative contents of tenacissoside A and tenacissoside I in mixtures had no significant change（RSD＜2%，n＝8）.CONCLUSIONS：The mixture should be used up within 24 h after Xiao’aiping injection combined with 5%Glucose injection，10% Glucose injection or 0.9%Sodium chloride injection.

Xiao’aiping injection；Compatible stability；Tenacissoside A；Tenacissoside I

R969.3

A

1001-0408（2017）23-3204-05

2016-08-22

2017-05-23）

（編輯：張元媛）

河北省醫學科學研究重點課題計劃項目（No.20170245）

＊主管藥師。研究方向：醫院藥學。電話：0311-85988004。E-mail：Litterbear_chao@sina.com

#通信作者：主任藥師。研究方向：醫院藥學。電話：0311-85988604。E-mail：13313213656@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.23.10