分析第三代頭孢菌素類抗菌藥物藥理作用及臨床合理應用

李太峰

【摘要】 目的 探討第三代頭孢菌素類抗菌藥物的藥理作用， 并分析其臨床合理應用。方法 選取頭孢菌素類抗菌藥物使用處方12732張， 分析頭孢菌素類抗菌藥物的藥物名稱、具體應用劑量及使用方法等， 總結其使用情況及合理性。結果 第二代頭孢菌素類抗菌藥物DDDs為19.22、金額為26.82萬元， 明顯高于其他幾代。頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢哌酮及頭孢曲松鈉為臨床應用較多的第三代頭孢菌素類抗菌藥物， 用藥途徑主要包括肌內注射、口服、靜脈滴注或靜脈注射， 其中頭孢噻肟無靜脈用藥途徑， 兒童與成人劑量差異較大。結論 為確保用藥安全性， 臨床應嚴格掌握其適應證， 密切觀察用藥期間及用藥后的不良反應， 交代相關注意事項， 最大限度減少不良反應， 確保用藥安全性。

【關鍵詞】 第三代頭孢菌素；抗菌藥物；藥理作用；臨床合理應用

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.20.108

近年來我國醫療技術不斷發展， 醫療水平逐漸提升， 臨床愈發關注頭孢菌素類抗菌藥物治療疾病的臨床效果， 特別是當前廣泛使用的第三代頭孢菌素類抗菌藥物， 相較于第一、第二代其不良反應明顯降低， 對革蘭陰性菌的耐藥性更強， 其臨床效果也更強， 廣受臨床及患者青睞。因此， 近年來臨床愈發廣泛應用第三代頭孢菌素類抗菌藥物， 為確保其應用更加合理， 需細致分析第三代頭孢菌素類抗菌藥物的藥理作用， 應用較多的藥物類型為頭孢噻肟、頭孢曲松鈉、頭孢哌酮及頭孢他啶， 現回顧性分析本院藥房2015年1～12月統計的第三代頭孢菌素類抗菌藥物的使用情況， 詳述如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取本院藥房2015年1～12月統計的含有頭孢菌素類抗菌藥物處方12732張進行研究， 包括第一至四代頭孢菌素類抗菌藥物。

1. 2 方法 回顧性分析第一代至第四代頭孢菌素類抗菌藥物的藥物類型， 如口服或針劑等， 將各類藥物的DDDs計算出來， 代表醫院對該類藥物的使用率。同時還要匯總金額， 將構成比計算出來；同時觀察第三代頭孢菌類抗菌藥物如頭孢噻肟、頭孢曲松鈉、頭孢哌酮及頭孢他啶的用藥途徑和成人、兒童分別使用的劑量等。

2 結果

2. 1 第一至四代頭孢菌素類藥物類型、DDDs、金額及構成比分析 第二代頭孢菌素類抗菌藥物DDDs為19.22、金額為26.82萬元， 明顯高于其他幾代。見表1。

2. 2 第三代頭孢菌素類抗菌藥物不同類型使用方法及藥理作用分析 頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢哌酮及頭孢曲松鈉為臨床應用較多的第三代頭孢菌素類抗菌藥物， 用藥途徑主要包括肌內注射、口服、靜脈滴注或靜脈注射， 其中頭孢噻肟無靜脈用藥途徑， 兒童與成人劑量差異較大。見表2。

3 討論

3. 1 頭孢噻肟 頭孢噻肟為臨床常用第三代頭孢菌素類抗菌藥物， 可有效對抗奇異變形桿菌、沙門菌屬、大腸埃希菌及克雷伯菌屬等革蘭氏陰性菌， 活性強大， 該藥物亦可作用于枸櫞酸桿菌及普通變形桿菌， 但產氣腸桿菌、陰溝腸桿菌對本病具備耐藥性[1]。頭孢噻肟用藥途徑包括肌內注射、口服， 兒童用藥劑量為8 mg/（kg·d）， 1～2次/d， 成人為400 mg/d，

1～2次/d。用藥后該藥結合于體內血漿蛋白成分的作用比較弱， 經尿液將二乙酸代謝產物排泄出來后將藥效發揮出來。此外， 頭孢噻肟還可強效作用于流感桿菌、卡他莫拉菌、淋病奈瑟菌及腦膜炎奈瑟菌等， 但對金黃色葡萄球菌有較差的抗菌活性， 對革蘭陽性球菌如肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌有較強活性， 腸球菌屬對本藥存在耐藥性。

為確保頭孢噻肟的合理使用， 需嚴格掌握該藥的適應證， 避免過量使用或濫用。用藥前需詳細了解患者病史， 若為高敏體質或存在藥物過敏史需慎重使用， 并在用藥前作皮試， 用藥期間對患者用藥反應予以密切觀察， 做好搶救準備。因第三代頭孢菌素類抗菌藥物具有廣譜性， 有較高的膽道排泄率， 腸道菌群易失調， 導致機體缺乏維生素K、B族維生素。為預防凝血障礙， 對血友病、營養不良、潰瘍及腎功能不全患者應避免長療程、大劑量應用本藥， 及時對維生素K予以補充， 以恢復凝血酶原時間。阿司匹林、肝素及華法林等藥物可對凝血過程進行抑制， 因此不建議與頭孢噻肟等藥物聯用[2， 3]。此外， 該藥物還會誘發中樞神經系統反應， 多在腎功能不全患者中發生， 因此該藥物需在腎功能不全、兒童及老年人中使用， 若有必要需對藥物劑量予以調整。

3. 2 頭孢曲松鈉 頭孢曲松鈉同樣為臨床應用較多的第三代頭孢菌素類抗生素， 廣譜且高效， 可強效殺滅革蘭陰性菌、厭氧菌及陽性菌， 且對細菌產生的多數β-內酰胺酶有較高的穩定性， 進而增強其抗菌作用。相較于頭孢噻肟該藥物對綠膿桿菌、沙雷氏菌效果更優。該藥物屬于國家臨床基本用藥， 屬半合成， 對細菌細胞壁合成進行抑制后將抗菌作用發揮出來， 多用于治療革蘭陰性、陽性菌導致的嚴重感染， 有較強的抗菌作用及較長的半衰期， 其療效肯定， 臨床廣泛用于治療腎盂腎炎、骨關節感染、中樞神經系統感染、呼吸道感染、腹腔感染及敗血癥等疾病[4]。頭孢曲松鈉可靜脈、口服及肌內注射用藥， 不同用藥途徑兒童、成人用藥劑量也不同。近年來該藥物被廣泛應用于臨床， 其不良反應報告也在不斷增長， 報道稱在頭孢類抗生素中頭孢曲松鈉為第1位致死藥物[5]。

研究稱該藥物的不良反應高發于<10歲以下兒童[6]， 這可能關聯于兒童身體器官尚在發育， 藥物代謝排泄速度慢， 體內藥物易蓄積， 再加之兒童臨床抗生素藥物類型有較小的選擇余地， 而頭孢曲松鈉有較強的抗菌活作用， 毒性較低， 故而廣泛應用于兒科中。該藥物不良反應不僅和患者個體差異有關， 還關聯于代謝產物不可逆結合與個體蛋白質等大分子載體， 導致抗原抗體反應， 誘發過敏反應癥狀[7]；靜脈滴注時若配合于可升高溶液pH值的藥物， 亦會加快內源性致敏物聚合速度誘發過敏反應。近年來頭孢曲松鈉不良反應報告居高不下， 不僅與不良反應工作得以進一步推廣， 工作者不良反應上報意識增強有關， 而且關聯于該藥物有較廣的抗菌譜及較強的抗菌效力， 且無需做皮試， 故而廣泛應用于臨床， 但不合理現象還是比較嚴重， 特別是抗菌藥物的不合理現象。據報道， 對青霉素過敏患者中20%會對頭孢菌素過敏， 而對頭孢菌素過敏的患者絕大多數對青霉素過敏[8， 9]。嚴重不良反應的發生關聯于患者過敏體質及既往過敏史， 因此臨床一定要合理用藥。在應用頭孢曲松鈉期間應對患者病情予以密切觀察， 特別是用藥后0.5 h內， 一旦發生不良反應需即刻停藥或換藥處理；醫護人員也需嚴格掌握本藥的用藥指征， 避免聯合用藥。此外， 醫院、藥品生產企業及監督管理部門也要高度重視頭孢曲松鈉誘發的不良反應， 及時上報、匯總及分析不良反應信息， 確保患者用藥安全。endprint

3. 3 頭孢哌酮 該藥物同樣為臨床應用較多的第三代頭孢菌素類抗菌藥物， 有較高的生物利用度， 其抗菌譜與作用類似于頭孢噻肟， 但對沙雷氏菌、綠膿桿菌的效果更強。當前臨床主要用該藥治療腹腔內、呼吸道、尿道、皮膚軟組織、關節、生殖系統等感染或膽囊炎、腹膜炎、膽管炎、盆腔炎、腦膜炎等疾病[10]。頭孢哌酮可靜脈、口服及肌內注射用藥， 不同用藥途徑兒童、成人用藥劑量也不同。研究稱該藥物不良反應有遲發型與速發型的特點， 最短在皮試后60 s內發生， 最遲在用藥后19～23 d左右發生， 一般在用藥10 min內會發生過敏性休克， 1 d后發生血液系統改變， 其他反應多發生于持續用藥3 d后[11-16]。頭孢哌酮誘發的不良反應具備多樣性， 可對多個系統及器官產生累及， 過敏性休克發生率最高， 因該藥物R1側鏈為主要抗原決定簇， 生產期間將頭孢菌素、蛋白質及雜質等降解物混入， 具備抗原性， 會誘發過敏反應， 擴張毛細血管、收縮平滑肌、分泌黏液、降低血壓、損傷組織， 多為速發型， 嚴重者會致死。在鼻腔黏膜急性充血、支氣管哮喘及耳鳴等患者中應慎重使用該藥， 避免降解產物具有抗原性導致過敏反應。

該藥物還會導致凝血功能障礙， 其具備N-甲硫四氮唑基團， 可對維生素K氧化還原酶或肝臟微粒體羥化酶予以直接抑制， 致使機體缺乏維生素K依賴性凝血因子， 對凝血功能產生干擾[17]， 因此臨床用藥期間需對患者出血傾向予以密切觀察， 特別是營養不良、高齡或體弱者， 合理調整用藥療程與極量， 若有必要使用維生素K。此外， 該藥物還會導致雙硫侖樣反應， 甲硫四氮唑側鏈對肝細胞線粒體內乙醛脫氫酶活性進行抑制后乙醇會氧化成乙醛， 無法氧化代謝， 機體乙醛積聚誘發該反應。因此叮囑患者用藥期間及停藥5 d內避免食用含乙醇的食物或藥物及飲酒等， 特別是心血管病及老年患者。同時還要細致詢問患者過敏史， 若對青霉素或頭孢菌素類藥物過敏者禁用本藥， 同時用藥前需做皮試， 盡量減速減量用藥；按照說明書規定的用法用量等用藥， 不可對兒童一次性高濃度、超劑量用藥；密切監測患者出血傾向， 及時處理異常情況；用藥期間護士強化巡視， 嚴格健康宣教， 警惕遲發型不良反應。

3. 4 頭孢他啶 該藥物為臨床新型藥物， 同樣具備廣譜抗菌特點， 有較高的血藥濃度， 結合于體內血漿蛋白后效果較差， 安全性較高。頭孢他啶可高度對抗流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌及肺炎桿菌等， 亦可良好對抗產堿桿菌及硝酸鹽陰性桿菌。革蘭陽性球菌如溶血性鏈球菌、肺炎球菌等對本品敏感性極高， 但本藥對葡萄球菌活性僅為中毒， 耐甲氧西林葡萄球菌及腸球菌則對本藥存在耐藥性。頭孢他啶可靜脈、口服及肌內注射用藥， 成人用藥方式不同用藥劑量也不同。該藥物使用逐漸廣泛其不良反應報告率也逐漸增加， 多數為消化道癥狀， 還表現為神經系統損害、藥物熱及藥疹等。研究稱頭孢他啶不良反應發生關聯于透析劑量缺乏、藥物劑量大、低蛋白血癥、合并腦血管病及高齡等因素[18]。該藥物會導致癲癇或昏迷， 可能關聯于頭孢菌素與中樞神經系統中γ-氨基丁酸（GABA）相結合后對中樞神經興奮性進行抑制。常規應用頭孢菌素對腎衰竭患者而言有一定安全性， 但頭孢他啶藥物排泄主要經由腎臟， 因此需慎重使用于腎衰竭患者中。消化道不良反應多關聯于藥物對消化道產生刺激后導致機體缺乏維生素K族及B族。

為確保藥物使用的合理性與安全性， 用藥需堅持個體化原則， 腎功能不全患者應用本藥需結合腎小球濾過率對藥物劑量予以調整， 老年人肝腎功能衰退故而用藥前需評估肝腎功能。對于腎衰竭患者而言需首選經膽道排泄藥物， 若患者透析不充分推薦使用頭孢哌酮或頭孢曲松鈉， 頭孢他啶需慎用；醫護人員應高度重視藥物不良反應， 強化巡視， 健康宣教。

綜上所述， 第三代頭孢菌素類藥物較第一二代相比不良反應更少， 抗菌活性更高， 但價格也更高， 且還要警惕過快產生細菌耐藥現象， 因此臨床一定要高度重視第三代頭孢菌素類抗菌藥物的合理使用， 嚴格掌握適應證， 按照說明書用藥， 密切觀察用藥后不良反應， 對于成人、兒童需區別用藥， 以確保用藥安全性， 最大限度減少不良反應及細菌耐藥性。

參考文獻

[1] 徐曉明. 第三代頭孢菌素類抗菌藥物藥理作用及合理應用分析. 中國繼續醫學教育， 2015， 7（31）：173-174.

[2] 李庚鋒， 周鵬， 邱正國. 第三代頭孢菌素類抗菌藥物的藥理分析及合理應用. 中國實用醫藥， 2014， 9（16）：153-155.

[3] 李翔. 分析第三代頭孢菌素類抗菌藥物藥理作用及臨床合理使用. 養生保健指南， 2016（30）：12.

[4] 李國藝. 第三代頭孢菌素類抗菌藥物藥理作用及臨床合理用藥分析. 中西醫結合心血管病電子雜志， 2016， 4（6）：113-114.

[5] 焦愛晶. 探究第三代頭孢菌素類抗菌藥物的藥理分析及合理應用方法. 臨床研究， 2016， 24（8）：190.

[6] 熊周芳. 第三代頭孢菌素類抗菌藥物的藥理分析和合理應用探析. 當代醫學， 2016， 22（24）：144-145.

[7] 胡夢. 第三代頭孢菌素類抗菌藥物的藥理與合理應用研究. 臨床醫藥文獻電子雜志， 2016， 3（21）：4279-4280.

[8] 張建智. 第三代頭孢菌素類抗菌藥物的藥理及合理應用分析. 世界臨床醫學， 2016， 10（17）：254-255.

[9] 毛柳珺. 第三代頭孢菌素類抗菌藥物的藥理分析及應用調察. 臨床合理用藥雜志， 2017， 10（2）：80-81.

[10] 冷利華. 第三代頭孢菌素類抗菌藥物的藥理和合理應用探析. 醫藥前沿， 2014， （11）：207.

[11] 劉力智. 第三代頭孢菌素類抗菌藥物的藥理作用及臨床應用. 中國藥物經濟學， 2015， 10（z2）：76-77.

[12] 倪雪梅. 我院頭孢菌素類抗菌藥的合理應用分析. 數理醫藥學雜志， 2015（11）：1684-1685.

[13] 李玉明. 臨床第3代頭孢菌素類藥物的治療和藥理分析. 心理醫生， 2015， 21（16）：125-126.

[14] 范曉. 淺析靜脈滴注頭孢哌酮/他唑巴坦所致不良反應的特點. 當代醫藥論叢， 2017， 15（3）：8-9.

[15] 金晶. 頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉不良反應集中監測. 山西醫科大學， 2016.

[16] 魏愛玲. 探討注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的不良反應及臨床對策. 世界最新醫學信息文摘（電子版）， 2013（21）：172-173.

[17] 高震. 頭孢菌素類抗菌藥的合理應用研究. 繼續醫學教育， 2017， 31（3）：156-157.

[18] 侯功平. 第三代頭孢菌素類藥使用情況與大腸埃希菌耐藥性的相關性分析. 北方藥學， 2015（1）：123-124.

[收稿日期：2017-05-10]endprint