腦脊液中TNF-α、NSE水平對(duì)兒童病毒性腦炎影響的Meta分析

王 燕，黃慧潔，李 斌

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院小兒內(nèi)科，河北承德 067000)

·循證醫(yī)學(xué)·

腦脊液中TNF-α、NSE水平對(duì)兒童病毒性腦炎影響的Meta分析

王 燕，黃慧潔，李 斌

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院小兒內(nèi)科，河北承德 067000)

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)腦脊液中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)與我國(guó)兒童病毒性腦炎(VE)的關(guān)系。方法 在中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、Cochrane Library、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)檢索已發(fā)表的關(guān)于我國(guó)VE患兒腦脊液中NSE及TNF-α對(duì)VE影響的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索年限均從建庫(kù)截止至2016年11月1日。篩選出VE患兒(VE組)與非VE患兒(對(duì)照組)腦脊液中TNF-α和NSE水平的病例-對(duì)照研究，對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取，采用RevMan 5.3 進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入9篇病例對(duì)照研究，包括VE組536例，對(duì)照組284例。結(jié)果顯示：VE組患兒腦脊液中TNF-α、NSE水平均顯著大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=1.75，95%CI：1.56～1.93，P<0.01；SMD=1.34，95%CI：1.17～1.51，P<0.01]。結(jié)論 腦脊液中TNF-α、NSE水平與我國(guó)兒童VE的發(fā)生呈正相關(guān)。

腫瘤壞死因子-α;磷酸丙酮酸水合酶；腦炎,病毒性：Meta分析

病毒性腦炎(viral encephalitis，VE)或病毒性腦膜腦炎，由各種病毒引起的一組以精神和意識(shí)障礙為突出表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，嬰幼兒，兒童及成人均可患病。腦部器質(zhì)性炎癥性病變，神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)變性、壞死是病毒性腦炎的主要病理改變，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、喉痛、全身無力，較快出現(xiàn)頸部強(qiáng)直及典型的腦膜刺激征如Kernig征陽性，起病急、病死和致殘率高，嚴(yán)重威脅人類尤其是兒童的健康[1-3]。多項(xiàng)研究表明，腦脊液腫瘤壞死因子α(TNF-α)參與了VE的病理損害過程，并且與NSE存在一定的相關(guān)性[4-14]。但目前尚少見這方面的Meta分析報(bào)道。因此，為了進(jìn)一步證實(shí)腦脊液中TNF-α及神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)檢測(cè)對(duì)兒童VE的重要性，本研究對(duì)有關(guān)TNF-α和NSE水平與VE關(guān)系的文獻(xiàn)進(jìn)行了篩選及Meta分析，以期為臨床提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 在中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)(萬方)、Cochrane Library、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)上檢索已發(fā)表的關(guān)于VE患兒腦脊液中NSE及TNF-α變化的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索年限均從建庫(kù)截止至2016年11月1日。其中中文檢索詞包括“病毒性腦炎、腫瘤壞死因子-α、神經(jīng)元特異性烯醇化酶”或“病毒性腦膜炎、腫瘤壞死因子-α、神經(jīng)元特異性烯醇化酶”等；英文檢索詞為“viral encephalitis，TNF-α，NSE”等。對(duì)其進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取，采用RevMan 5.3進(jìn)行Meta分析。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 均為病例對(duì)照研究；VE組納入的對(duì)象均符合《實(shí)用兒科學(xué)》(諸福棠第7版)[15]中關(guān)于VE的診斷標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)照組納入的對(duì)象均為非顱內(nèi)感染患兒，或同期非中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患兒，或CSF檢測(cè)正常的兒童等；納入對(duì)象年齡均在16周歲以下；VE組與對(duì)照組在年齡等方面均具有可比性。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) VE的綜述、基礎(chǔ)研究、個(gè)案報(bào)告等；納入對(duì)象大于16歲；臨床資料交代不清及研究?jī)?nèi)容差異較大的研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。由于納入的研究中表示TNF-α和NSE水平的單位不一致，因此計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(Std mean difference，SMD)表示，以消除研究間單位不同的影響；區(qū)間估計(jì)采用95%置信區(qū)間(95%CI)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。異質(zhì)性分析：當(dāng)I2<50%時(shí)，即P>0.1認(rèn)為各研究間無異質(zhì)性，反之，當(dāng)I2>50%時(shí)，即P<0.1認(rèn)為各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性；然后根據(jù)異質(zhì)性的大小，采用隨機(jī)效應(yīng)模型或固定效應(yīng)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析。發(fā)表偏倚則采用漏斗圖進(jìn)行分析。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本情況 在CNKI、萬方、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)上共檢索到13篇已發(fā)表的關(guān)于TNF-α和NSE水平與VE的關(guān)系的文獻(xiàn)。進(jìn)一步閱讀后，最終納入9篇[6-14]：研究對(duì)象共計(jì)820例，其中VE組536例，對(duì)照組284例。9篇文獻(xiàn)均為病例對(duì)照研究，見表1。應(yīng)用Cochran協(xié)作組risk of bias對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估(圖1、2)。

2.2 分析指標(biāo)

2.2.1 腦脊液中TNF-α與VE的關(guān)系 8篇文獻(xiàn)[6-12，14]報(bào)道了TNF-α與VE的相關(guān)情況，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=96%，P<0.1)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，VE組腦脊液中TNF-α水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=1.75,95%CI:1.56～1.93,P<0.01)，見圖3、4。

2.2.2 腦脊液中NSE與VE的關(guān)系 有9篇文獻(xiàn)[6-14]對(duì)腦脊液中NSE與VE的關(guān)系進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，各研究間存在較大的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=94%，P<0.10)。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，VE組腦脊液中NSE高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=1.34,95%CI:1.17～1.51,P<0.01)。見圖5、6。

圖1 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

圖3 VE組與對(duì)照組腦脊液中TNF-α水平的比較-森林圖

圖4 VE組與對(duì)照組腦脊液中TNF-α水平的比較-漏斗圖

圖6 VE組與對(duì)照組腦脊液中NSE水平比較-森林圖

3 討 論

病毒性腦炎是兒童常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，全世界報(bào)道的病毒性腦炎呈現(xiàn)新的流行趨勢(shì)[16]，國(guó)內(nèi)外報(bào)道有100多種病毒可引起腦炎病變。兒童病毒性腦炎的發(fā)病率高于成人，約為每年16/10萬人，已成為小兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的常見病、多發(fā)病。病毒性腦炎主要是病毒對(duì)腦實(shí)質(zhì)細(xì)胞的損害，包括白質(zhì)、灰質(zhì)及周圍血管的病理改變，病理損害主要累及腦組織表面、脊髓表面以及腦底、腦裂、基底池等部位，軟腦膜、蛛網(wǎng)膜、腦室均廣泛受損[16]，臨床上對(duì)其診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、腦脊液檢查和病毒學(xué)分析等[17]。其中，TNF-α是一種具有多種生物活性的多肽調(diào)節(jié)因子，不但可以激活免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生抗病毒作用，還可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，加重腦組織損害。因此適量的TNF-α對(duì)機(jī)體具有一定的保護(hù)作用，而過量則會(huì)造成一定的損害。臨床上常將TNF-α作為反映VE炎性反應(yīng)和病理損害程度的重要指標(biāo)之一[6]。而NSE主要存在于神經(jīng)元中，當(dāng)腦部神經(jīng)元發(fā)生損害時(shí)，NSE會(huì)從胞漿中脫離出來，進(jìn)入到腦脊液和血液中，而使腦脊液中的NSE水平升高。因此臨床上常將NSE水平作為反映VE時(shí)神經(jīng)元損害的嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。胡瑩瑩等[14]通過對(duì)83 例VE患兒與46 例同期非中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患兒進(jìn)行對(duì)照研究得出：VE患兒腦脊液中的TNF-α和NSE水平明顯高于同期非中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患兒，且VE病情越嚴(yán)重，患兒腦脊液中的TNF-α水平越高。因此，其認(rèn)為，對(duì)腦脊液中的TNF-α和NSE進(jìn)行檢測(cè)有助于評(píng)估VE患兒病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后。丁勇等[11]也得出了相似的結(jié)論，其認(rèn)為腦脊液中TNF-α可作為腦損傷輕重程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)，而NSE水平也可作為腦損傷的依據(jù)之一。

為了進(jìn)一步證實(shí)腦脊液中TNF-α及NSE檢測(cè)對(duì)兒童VE的重要性，本研究篩選并整理了2016年11月1日之前發(fā)表的關(guān)于腦脊液TNF-α和NSE水平與VE的關(guān)系的文獻(xiàn)共9篇，納入的研究對(duì)象共計(jì)820例，其中VE組536例，對(duì)照組284例。8篇文獻(xiàn)[6-12，14]報(bào)道了TNF-α與VE的相關(guān)情況，9篇文獻(xiàn)[6-14]報(bào)道了腦脊液中NSE與VE的關(guān)系。通過對(duì)納入文獻(xiàn)中的腦脊液TNF-α和NSE水平繪制森林圖得出：VE組患兒腦脊液中TNF-α、NSE水平均顯著大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，又分別對(duì)腦脊液中TNF-α、NSE水平繪制倒漏斗圖，由圖可知倒漏斗圖基本對(duì)稱且數(shù)據(jù)多集中在頂部，表明發(fā)表偏倚不明顯。但是，本研究中各研究間存在較大的異質(zhì)性，究其原因可能與以下原因有關(guān)：(1)各研究間表示TNF-α、NSE水平的單位不同，如有的用“μg/L”或“ng/L”表示，有的用“ng/mL”表示；(2)TNF-α、NSE檢測(cè)儀器的不同；(3)納入研究中患兒年齡跨度較大(16周歲以內(nèi))，有的研究中患兒年齡不大于5周歲，而有的不大于15周歲；(4)對(duì)照組的研究對(duì)象資料描述不統(tǒng)一，如有的對(duì)照組對(duì)象為腦脊液檢測(cè)正常的兒童[11]，有的為同期上呼吸道感染合并熱性驚厥的患兒[13]，有的為同期非中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病組患兒[8-10，14]等；(5)VE組納入對(duì)象病情嚴(yán)重程度不一致等。以上這些均可能導(dǎo)致較大的異質(zhì)性。另外，鑒于本研究中納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少，且所有納入文獻(xiàn)均未對(duì)導(dǎo)致VE的病毒種類及其亞型進(jìn)行描述，也未提及抗體檢測(cè)，因此對(duì)導(dǎo)致患兒VE的病因(腸道病毒感染、腮腺炎病毒感染、淋巴細(xì)胞脈絡(luò)叢腦膜炎病毒感染等)尚不明確。因此，對(duì)于腦脊液中TNF-α、NSE水平與我國(guó)兒童VE的發(fā)生呈正相關(guān)結(jié)論的可靠性略低，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

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Meta-analysis of influence of TNF-α and NSE levels in cerebrospinal fluid on children with viral encephalitis

WangYan,HuangHuijie,LiBin

(DepartmentofPediatrics,AffiliatedHospitalofChengdeMedicalCollege,Chengde,Hebei067000,China)

Objective To systematically evaluate the influence of TNF-α and NSE levels in cerebrospinal fluid on Chinese children with viral encephalitis (VE).Methods Literature about the influence of TNF-α and NSE levels in cerebrospinal fluid on Chinese children with VE,which were published before Nov.1,2016,were searched in databases including CNKI,Wanfang Data,Cochrane Library and PubMed.And the case-control study about the TNF-α and NSE levels in cerebrospinal fluid between Children with VE (VE group) and children without VE (control group) were included in this study,and the quality evaluation was implemented and the data were extracted.And then the RevMan 5.3 was used to carry out the meta-analysis.Results Nine case-control studies were included in this study,involving 536 cases in the VE group and 284 cases in the control group.The results showed that the level of TNF-α and NSE in cerebrospinal fluid of the VE group were all significantly higher than that of the control group,and the differences was statistically significant [SMD=1.75,95%CI:1.56-1.93,P<0.01;SMD=1.34,95%CI:1.17-1.51,P<0.01].Conclusion The levels of TNF-α and NSE in cerebrospinal fluid are positively correlated with the incidence of VE in Chinese children.

tumor necrosis factor-alpha;phosphopyruvate hydratase;encephalitis,viral;Meta-analysis

2016年度重慶市出版專項(xiàng)資金資助項(xiàng)目

王燕(1974-)，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事小兒神經(jīng)及內(nèi)分泌的研究。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.24.016

R512.3

A

1671-8348(2017)24-3366-04

2017-02-03

2017-03-15)