阿帕替尼用于一線治療進展后晚期非鱗非小細胞肺癌的療效和生存分析

王學敏 張維紅 杜偉嬌 張新偉 任秀寶 曹水

肺癌是全球癌癥相關死亡的首要原因，5年生存率僅約20%[1]，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）占85%，且56%患者確診時已發生不同程度的轉移[2]。肺癌高發病率、高死亡率等特點使其成為全球關注的重要公共健康問題。目前一線標準化療是含鉑類兩藥聯合化療，但很多患者因耐藥更換方案，但二線、三線化療有效率低，失敗后無確切方案[3]。因此，急需探索出更有效的治療為患者帶來生存獲益。

靶向藥物旨在作用于腫瘤形成過程的相關分子，與傳統化療藥相比因靶點明確、不良反應少而成為近年研究熱點[4]。對于有基因突變患者，可明顯延長生存時間和改善生活質量[5]?？寡苌伤幨前邢蛩幬镏匾M成部分。腫瘤血管生成為增殖細胞提供氧氣和營養物質，引起腫瘤進展和轉移[6]?；谶@一理論，抗血管生成可達到抗腫瘤目的。

阿帕替尼（艾坦，YN968D1）是一種新型口服小分子抗血管生成藥[7]，在多種實體瘤治療中效果明顯[8]。李旭等[9]研究發現：與紫杉醇對比，阿帕替尼可顯著降低肺癌患者的血清癌胚抗原（carcino-embryonic antigen,CEA）和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF） 水平（P＜0.05）。有研究[10]得出：阿帕替尼與化療聯合應用抑瘤效應最強。目前關于阿帕替尼治療晚期肺癌的臨床研究極少，故進行本回顧性研究，以評價阿帕替尼治療晚期非鱗NSCLC的安全性和療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2015年6月-2017年2月在天津醫科大學腫瘤醫院就診的NSCLC患者，納入標準：①年齡≥18歲；②經病理學確診為非鱗NSCLC；③臨床分期IIIb期或IV期且一線治療后進展；④后續治療與之前方案間隔至少4周；⑤體能狀態（performance status, PS）0分-2分；⑥未接受其他抗血管生成藥且一線治療失敗后未應用靶向藥；⑦至少1個可測量靶病灶且靶病灶未經過放療；⑧阿帕替尼服用≥2個月，起始劑量為500 mg/d；化療藥應用≥2個周期，治療方案應用直至疾病進展或出現不可耐受的不良反應。經篩選共128例患者納入本研究，依治療方案分為3組：阿帕替尼單藥組27例（21.1%）、單純化療組76例（59.4%）和阿帕替尼聯合化療組25例（19.5%）。共57例患者治療前有明確的基因檢測，基因突變陰性者34例（59.6%），陽性者23例（40.4%），包括EGFR突變（19例）、c-Met擴增（1例）和K-ras突變（3例）。一線治療方案包括靶向藥物表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epithelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）和含鉑類兩藥聯合化療。3組共18例患者一線應用EGFR-TKIs，包括厄洛替尼（2例）、吉非替尼（4例）和?？颂婺幔?2例）；化療藥物包括：培美曲塞、紫杉醇脂質體、多西他賽、吉西他濱和長春瑞濱。二線化療藥物主要為多西他賽和培美曲塞。三組臨床特征均無統計學差異（表1）。

1.2 近期療效評價 應用阿帕替尼1個月或化療2周期后評價，根據實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩定（stable disease, SD）和疾病進展（progressive disease, PD）?？陀^反應率（objective response rate, ORR）=（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）×100%；疾病控制率（disease control rate, DCR）=（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）×100%。

1.3 隨訪和生存分析 采用電話隨訪，末次隨訪時間為2017年4月10日。無進展生存期（progression-free survival,PFS）定義為患者自治療開始至明確為PD的時間；總生存期（overall survival, OS）為自患者治療開始至死亡或末次隨訪時間。

1.4 不良反應評價 根據不良事件常用術語標準（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTC AE 4.0）對不良反應進行統計（1級-4級）。

1.5 統計學分析 采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。用卡方檢驗對臨床特征、近期療效進行比較；用非參數檢驗對不良反應進行比較；用Kaplan-Meier法和Cox回歸模型對PFS和OS進行分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效評價 128例患者療效均可評價。阿帕替尼單藥組、單純化療組和阿帕替尼聯合化療組均無CR患者，達PR者分別為1例、2例和2例（圖1），達SD分別為10例、32例和15例，三組間ORR（χ2=1.238, P=0.538）和DCR（χ2=4.888, P=0.087）差異均無統計學意義（表2）?；熉摵习⑴撂婺峤M與單純化療相比，中位PFS（總體：6.0個月和3.7個月，P＜0.001；二線：8.0個月和4.0個月，P=0.027；三線：5.0個月和3.6個月，P=0.004）和OS（總體：9.0個月和6.5個月，P=0.001；二線：11.0個月和8.3個月，P=0.017；三線：9.0個月和6.0個月，P=0.033）差異均有統計學意義。阿帕替尼單藥與單純化療組比較，中位PFS（總體：3.0個月和3.7個月，P=0.381；二線：4.6個月和4.0個月，P=0.221；三線：3.0個月和3.6個月，P=0.803）和OS（總體：6.0個月和6.5個月，P=0.494；二線：7.0個月和8.3個月，P=0.159；三線：4.5個月和6.0個月，P=0.575）差異均無統計學意義（圖2）。

表 1 三組不同治療方案組患者臨床特征[n (%）]Tab 1 The clinical characteristics of patients among three different treatment regimens [n (%）]

表 2 三組不同治療方案組近期療效Tab 2 The short-term efficacy comparison among three different treatment regimens

2.2 不良反應 128例患者均可評估毒副反應，不良反應發生后予對癥處理。5例患者調整阿帕替尼劑量為250 mg/d：阿帕替尼單藥組和聯合化療組分別為11.1%（3/27）和8.0%（2/25）。3組均未出現因不良反應死亡事件，3級-4級不良反應發生率分別為18.5%（5/27）、15.8%（12/76）和16.0%（4/25），差異無統計學意義（P=0.947）（表3）。

2.3 預后因素分析 治療方案（HR=0.687, P=0.018）及PS（HR=3.220, P＜0.001）是PFS的獨立影響因素；吸煙史（HR=0.410, P=0.014）、治療方案（HR=0.589, P=0.002）及PS（HR=2.241, P＜0.001）是OS的獨立影響因素（表4）。

3 討論

VEGF及其受體（VEGFRs）在多種腫瘤血管內皮及淋巴管高度表達[11]，為腫瘤治療提供了新靶點。VEGFR2是VEGF介導的血管生成通路的主要介質[12]，多種因素引起VEGF產生增多后刺激VEGFR-2發生自體磷酸化，引發腫瘤的血管生成、增殖和轉移[7]。

目前肺癌治療應用的抗血管生成藥主要有針對VEGF的單克隆抗體——貝伐珠單抗（Bevacizumab），ECOG 4599研究[13]中：非鱗NSCLC患者一線接受紫杉醇-卡鉑聯合貝伐珠單抗，與單純化療相比，有明顯的PFS（6.2 mo vs 4.5 mo, P＜0.001）和OS（12.3 mo vs 10.3 mo,P=0.003）獲益，但治療相關死亡風險增加，且年老者（≥70歲）不能從中獲益。另一獲批準用于NSCLC的藥物為重組人血管內皮抑素（恩度），III期臨床研究[14]表明：長春瑞濱-鉑類聯合重組人血管內皮抑素與對照組相比可顯著延長患者中位腫瘤進展時間（6.3 mo vs 3.6 mo,P＜0.001）。

阿帕替尼作用靶點主要為VEGFR-2，抑制VEGF與之結合及自體磷酸化，從而抑制血管形成，降低腫瘤微血管密度[7]。此外，阿帕替尼還能減少腫瘤細胞對化療藥的耐藥[15]。晚期胃癌的III期臨床研究[16]表明：與對照組相比，阿帕替尼可延長患者中位OS（195 d vs 140 d,P=0.015,6），2014年我國批準其用于晚期胃癌治療。張力等[17]進行的肺癌II期臨床研究表明：阿帕替尼與對照組相比可顯著延長晚期非鱗NSCLC患者中位PFS（4.7 mo vs 1.9 mo, P＜0.000,1）。

圖 1 肺腺癌患者安某胸CT。A：服用阿帕替尼前；B：服用阿帕替尼3個月后。Fig 1 The thoracic spiral CT of lung adenocarcinoma patient. A: Before using apatinib; B: Using apatinib three months later. CT: computed tomography.

圖 2 阿帕替尼聯合化療 vs 單純化療、阿帕替尼單藥 vs 單純化療的PFS/OS曲線。A：總體PFS曲線；B：總體OS曲線；C：二線治療PFS曲線；D：二線治療OS曲線；E：三線治療PFS曲線；F：三線治療OS曲線。Fig 2 The PFS/OS curves between apatinib combined with chemotherapy and chemotherapy alone, between apatinib and chemotherapy alone.A: overall PFS curves; B: overall OS curves; C: PFS curves of second-line treatment; D: OS curves of second-line treatment; E: PFS curves of third-line treatment; F: OS curves of third-line treatment.

表 3 三組不同治療方案組不良反應比較Tab 3 The toxicities comparison among three different treatment regimens

表 4 Cox多因素分析Tab 4 Cox multivariate analysis

目前臨床上阿帕替尼治療肺癌的方案包括單用或與化療聯用，本研究中27例患者單用該藥，因該組患者年齡偏大（≥60歲占74.1%），體能狀態相對較差（PS=2占70.4%），阿帕替尼作為三線治療比例大（占59.3%），故雖然阿帕替尼單藥并非為可耐受化療患者的常規方案，結合上述情況考慮納入該部分患者作為研究對象以評價單藥療效。

肺癌二線化療藥物多西他賽/培美曲塞單藥的ORR約為10%[18]。本研究近期療效分析得出阿帕替尼單藥組、單純化療組和阿帕替尼聯合化療組的ORR分別為3.7%、2.6%和8.0%，低于常規化療，考慮與本研究納入大部分三線治療患者（55.5%）、樣本數量小、PS評分偏高（PS=2占53.2%）及大數據臨床研究可能存在樣本選擇偏倚有關。

本研究首次將阿帕替尼的不同應用方案與常規化療進行比較，結果表明：一線治療失敗后，以單純化療組為對照，化療聯合阿帕替尼的患者有PFS（總體：6.0個月和3.7個月，P＜0.001；二線：8.0個月和4.0個月，P=0.027；三線：5.0個月和3.6個月，P=0.004）和OS（總體：9.0個月和6.5個月，P=0.001；二線：11.0個月和8.3個月，P=0.017；三線：9.0個月和6.0個月，P=0.033）獲益，與王永莎等[10]的實驗結論一致。并且無論二線或三線治療時在化療基礎上聯合應用阿帕替尼，患者均有生存期的延長。聯合應用時臨床療效更佳，除了抗腫瘤效應疊加外，還可能與阿帕替尼增強機體對化療藥敏感性，逆轉化療耐藥性而提高療效相關[15]。但因樣本量小，尚無法分析阿帕替尼聯合何種化療藥可達到最佳抗瘤效應。而阿帕替尼單藥組與單純化療組比較，患者PFS（總體：3.0個月和3.7個月，P=0.381；二線：4.6個月和4.0個月，P=0.221；三線：3.0個月和3.6個月，P=0.803）和OS（總體：6.0個月和6.5個月，P=0.494；二線：7.0個月和8.3個月，P=0.159；三線：4.5個月和6.0個月，P=0.575）差異均無統計學意義，提示單獨服用阿帕替尼與同期單純化療的效果無明顯差異，該結果與張力等[17]研究結論不符，考慮與本研究為回顧性研究且兩項研究患者入選標準、阿帕替尼應用劑量、應用時期和對照組化療藥種類不同有關。

多因素分析表明化療聯合阿帕替尼可延長患者PFS（P=0.018）和OS（P=0.002），與單因素分析結果基本一致；PS 0分-1分患者有PFS（P＜0.001）和OS（P＜0.001）獲益，與Girard等[19]的研究結論相符，提示PS好的患者應積極進行后續治療。

在3級-4級不良反應方面，三組無明顯差異。阿帕替尼的毒性反應主要包括高血壓、蛋白尿、手足綜合征和消化道反應，但多為輕中度，可耐受，不能耐受者通過減量或停藥可控制[17]。表明該藥具有良好的安全性。

確切的分子標志物有利于腫瘤精準化治療的進行。阿帕替尼治療乳腺癌的生物標記物研究表明：VEGFR-2過度表達和高血壓是提高乳腺癌臨床有效率和延長PFS的獨立影響因素[20]。王博等[21]研究提示：服用阿帕替尼的胃癌患者中，甲胎蛋白（α-fetoprotein, AFP）陽性者疾病控制及生存獲益優于AFP陰性者。但目前臨床上尚無恰當的分子標志物可對肺癌患者服用阿帕替尼的最佳受益人群進行篩選。

本研究得出了關于阿帕替尼治療晚期非鱗NSCLC較為滿意的結論，但存在局限性，比如是回顧性研究且樣本量較小，故結論需前瞻性研究和大樣本資料進一步驗證，此外以下問題尚未解決：①阿帕替尼聯合何種化療藥效果最佳；②分子標志物的篩選。目前正在開展阿帕替尼治療肺癌、乳腺癌和肝癌的III期臨床研究。期待這些研究能讓我們對阿帕替尼有更深刻的認識。