2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮的合成

＊張春文 韓建國(guó)

（中昊（大連）化工研究設(shè)計(jì)院有限公司 遼寧 116023）

2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮的合成

＊張春文 韓建國(guó)

（中昊（大連）化工研究設(shè)計(jì)院有限公司 遼寧 116023）

研究了以5-溴苯酞為原料，經(jīng)格氏反應(yīng)合成抗抑郁藥西酞普蘭中間體2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮的合成路線。實(shí)驗(yàn)中詳細(xì)考察了格式反應(yīng)的影響因素，通過條件實(shí)驗(yàn)對(duì)格式工藝進(jìn)行了優(yōu)化。反應(yīng)總收率達(dá)76.8%。產(chǎn)品純度為99.0%。

2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮；5-溴苯酞；對(duì)氟溴苯；西酞普蘭；格式試劑

2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮是合成抗抑郁藥1-[3-(二甲胺基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1,3-二氫-5-氰異苯并呋喃（簡(jiǎn)稱西酞普蘭）的關(guān)鍵中間體。文獻(xiàn)以5-溴苯酞為原料，在乙醚溶劑中進(jìn)行格式反應(yīng)制得。此法原料昂貴，成本較高，不利于放大制備。本研究參考相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)工藝進(jìn)行了改進(jìn)，改進(jìn)后的工藝成本較低，條件溫和，操作簡(jiǎn)便，適合工業(yè)化生產(chǎn)；收率最高為76.8%。

1.實(shí)驗(yàn)部分

(1)儀器和試劑

JASCO UV-1575液相色譜儀（日本JASCO COPORATION）；2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮，檢測(cè)方法：色譜柱：依利特Kromasil C18 5μ高效液相色譜柱，柱長(zhǎng)250mm，內(nèi)徑4.6mm，檢測(cè)條件：流動(dòng)相甲醇：水=85:15，流量1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)UV254nm，進(jìn)樣量10μL。

5-溴苯酞、對(duì)氟溴苯、四氫呋喃、碘、鎂粉、氯苯、甲醇均為工業(yè)品。

(2)合成路線

2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮的合成路線見下圖:

圖1 2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮的合成路線

(3)合成工藝

在干燥的、有氮?dú)獗Ｗo(hù)的500mL三口瓶中，加入鎂粉17.8g（0.730mol）和40ml四氫呋喃，緩慢升溫至60℃左右，加入少量碘，然后開始滴入127.5g（0.730mol）少量對(duì)溴氟苯。待反應(yīng)開始引發(fā)后，向?qū)︿宸街谢烊?60ml四氫呋喃，繼續(xù)滴加，保持反應(yīng)液溫度在60℃左右，滴加完畢后保溫1Hr，備用。

在干燥的2000mL四口反應(yīng)瓶中，投入120g（0.563mol）5-溴苯酞和800ml四氫呋喃，攪拌降溫至-5℃左右，然后開始滴加上述制備的對(duì)氟苯基溴化鎂，保持溫度在0-5℃之間。滴加完畢，緩慢升溫至室溫繼續(xù)反應(yīng)4h。保溫結(jié)束后，取樣進(jìn)行HPLC分析，當(dāng)5-溴苯酞的含量小于1%時(shí)，緩慢向反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入500ml水，然后常壓回收四氫呋喃，所得粗品干燥后稱重得261g，含量為88.4%。

(4)精制

在1000ml反應(yīng)瓶中加入500g氯苯，攪拌下加入上述粗品和5g活性炭，升溫至120℃左右，趁熱過濾，降溫析出白色針狀結(jié)晶過濾，經(jīng)甲醇洗滌、干燥可得產(chǎn)品133.6g，含量為99.0%。

2.結(jié)果與討論

(1)對(duì)氟溴苯的用量對(duì)格式反應(yīng)的影響

對(duì)氟溴苯的用量對(duì)格式反應(yīng)結(jié)果有著很大的影響。理論上1摩爾對(duì)氟溴苯可以和1摩爾的鎂粉反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)中選取了不同摩爾比來考察氯代正丁烷的用量對(duì)反應(yīng)最終產(chǎn)物收率的影響。結(jié)果見下表：

表1 對(duì)氟溴苯的用量對(duì)反應(yīng)的影響

由上表可知，對(duì)氟溴苯的用量對(duì)反應(yīng)的收率影響較大。當(dāng)對(duì)氟溴苯和鎂粉的摩爾比低于1.0：1時(shí)，反應(yīng)不能進(jìn)行完全；當(dāng)摩爾比大于1.0：1時(shí)，繼續(xù)增大用量對(duì)于提高反應(yīng)收率已經(jīng)沒有實(shí)際意義，除了提高生產(chǎn)成本外還會(huì)增加反應(yīng)后處理的難度。因此本文確定對(duì)氟溴苯與鎂粉的摩爾比為1.0：1是比較合適的反應(yīng)條件。

(2)反應(yīng)溫度對(duì)格式反應(yīng)的影響

反應(yīng)溫度也是影響反應(yīng)的一個(gè)重要因素。當(dāng)格式反應(yīng)引發(fā)后，懸浮在THF中的鎂粉滴加入對(duì)氟溴苯時(shí)，反應(yīng)溫度迅速上升，因此需要控制對(duì)氟溴苯的滴入速度和采用冰鹽浴來控制反應(yīng)溫度不至于反應(yīng)過于劇烈。下表是不同溫度下進(jìn)行格式反應(yīng)所得的結(jié)果：

表2 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響

由上表可知，反應(yīng)溫度的高低影響著產(chǎn)物的收率。反應(yīng)溫度在65～70℃之間時(shí)，反應(yīng)收率較高。當(dāng)溫度升高到75～80℃時(shí)，反應(yīng)較為劇烈，能明顯觀察到反應(yīng)瓶?jī)?nèi)有大量白色泡沫產(chǎn)生，反應(yīng)選擇性有所下降。降低反應(yīng)溫度至55～60℃之間時(shí)，反應(yīng)較為緩慢，經(jīng)過GC分析，鎂粉和對(duì)氟溴苯也有一定量剩余，雖經(jīng)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間也不能反應(yīng)完全。綜合考慮，本文選擇65～70℃作為格式反應(yīng)的合適溫度。

(3)反應(yīng)時(shí)間對(duì)格式反應(yīng)的影響

對(duì)氟溴苯加入反應(yīng)液后，保溫反應(yīng)時(shí)間也影響著反應(yīng)產(chǎn)物的收率。下表是不同反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)品收率的影響：

表3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響

由上表可知，格式反應(yīng)保溫時(shí)間也會(huì)影響反應(yīng)的收率。當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)時(shí)，由于反應(yīng)時(shí)間較短，對(duì)氟溴苯和鎂粉沒有反應(yīng)完全，產(chǎn)物收率較低；當(dāng)反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)至6小時(shí)時(shí)，最終產(chǎn)物的收率也明顯降低。因此，本文選擇反應(yīng)時(shí)間4小時(shí)做為合適反應(yīng)時(shí)間。

(4)惰性保護(hù)氣體對(duì)格式反應(yīng)的影響

除了物料配比、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間三種因素對(duì)格式反應(yīng)有影響外，在反應(yīng)整個(gè)過程中惰性氣體的通入也非常關(guān)鍵。本文選用氮?dú)庾鳛楦袷椒磻?yīng)的保護(hù)氣，能有效提高格式反應(yīng)的收率。

3.結(jié)論

本文以5-溴苯酞為原料，經(jīng)過格式反應(yīng)，合成了目的產(chǎn)物2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮。該產(chǎn)物合成的關(guān)鍵在于格式試劑的制備，通過條件實(shí)驗(yàn)，確定了格式反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件，在該反應(yīng)條件下，格式反應(yīng)選擇性好，操作條件溫和，目標(biāo)產(chǎn)物收率較高，對(duì)于其他格式試劑的制備具有借鑒意義。

[1]劉萍．抑郁癥治療藥西酞普蘭[J]．國(guó)外醫(yī)藥:合成藥．生化藥．制劑分冊(cè),1999,20(6):343．

[2]趙和云．抗抑郁新藥西酞普蘭[N]．中國(guó)醫(yī)藥報(bào),2003-9-30．

(責(zé)任編輯 李田田)

Synthesis of 4-bromo-2-hydroxymethyl-(4'-fluorophenyl)-benzophenone

Zhang Chunwen, Han Jianguo
（China Haohua(Dalian) Research & Design Institute of Chemical Industry Co.,LTD, Liaoning, 116023）

In this paper, process from 5-bromophthalide to 4-bromo-2-hydroxymethyl-(4’- fl uoro phenyl)-benzophenone was researched. The in fl uence factors were discussed by surveying various factors which in fl uence each reaction and the synthesis process was optimized respectively through experimental conditions. The yield of the object product was 76.8%, and the purity is 99%.

4-bromo-2-hydroxymethyl-(4’- fl uorophenyl)-benzophenone；5-bromophthalide；4-Bromo fl uorobenzene；citalopram；Grinard reagent

T

A

張春文（1979～），男，中昊（大連）化工研究設(shè)計(jì)院有限公司；研究方向：醫(yī)藥中間體合成研究。