經顱磁聲刺激作用下耦合神經元的去同步研究

袁 毅 孫紅寶 陳玉東 龐 娜 李小俚

1(燕山大學電氣工程學院，河北 秦皇島 066004)2(北京師范大學認知神經科學和學習國家重點實驗室，北京 100875)

經顱磁聲刺激作用下耦合神經元的去同步研究

袁 毅1*孫紅寶1陳玉東1龐 娜1李小俚2

1(燕山大學電氣工程學院，河北 秦皇島 066004)2(北京師范大學認知神經科學和學習國家重點實驗室，北京 100875)

基于全同HR神經元的耦合系統模型，應用Simulink平臺建立系統仿真模型，研究經顱磁聲刺激對神經元同步活動的影響。通過分析不同參數下的經顱磁聲刺激對神經元去同步的作用效果，發現適當參數下的外加磁聲刺激可以有效減弱神經元的同步性。仿真結果表明：超聲強度為0.7～0.8 W/cm2時，去同步指數Q值變為0.041 7，耦合神經元出現去同步現象，從1.3～3.0 W/cm2逐漸增大時，耦合神經元去同步指數Q值由0.041 7逐漸增大到0.625，神經元的放電模式發生了改變。調制超聲波的占空比從40～70%變化時，去同步指數Q值變為0.041 7，耦合神經元的去同步對經顱磁聲刺激具有敏感性；當調制超聲波的周期從170～180 ms變化時，去同步指數Q值變為0.041 7，耦合神經元呈現去同步狀態。研究結果揭示出經顱磁聲刺激對耦合神經元去同步的作用規律，有助于探索經顱磁聲刺激對神經精神類疾病治療和康復的機理。

經顱磁聲刺激；Hindmarsh-Rose模型；耦合神經元；去同步

引言

神經元是神經系統結構和功能的基本單位，神經系統的信號傳遞依賴于由神經元組成的神經元集群，已有的研究結果表明，耦合神經元集群可通過同步的方式傳遞生物信息以實現生物信息處理[1]。同時有研究發現，同步現象與神經性疾病如帕金森、癲癇等有密切的關系。

近年來的研究發現，利用外界物理技術刺激神經的方式，可以抑制腦神經異常信號來達到治療帕金森、癲癇等神經性疾病的目的[2]。目前，耦合神經元同步問題的研究已經有較為豐富的成果，而去同步方面則較為滯后。Benabid及其同事提出使用腦深部刺激術(deep brain stimulation，DBS)治療帕金森病[3]，于蘇文等分析了高頻重復經顱磁刺激(rTMS)對帕金森病(PD)的治療作用及機理[4]。但上述治療手段均存在一定的局限性：腦深部刺激術(DBS)是一種侵入性治療方法；經顱磁刺激(TMS)具有非接觸、非侵入、無痛等優點，但同時也存在空間分辨率低、穿透深度不足的缺點。針對以上技術的不足，Norton提出了經顱磁聲刺激技術[5]。經顱磁聲刺激技術(transcranial magneto-acoustical stimulation，TMAS)是一種利用靜磁場和超聲波作用于神經組織或組織液產生電流，從而對神經組織進行刺激的新型腦刺激技術[6]，與傳統的經顱磁刺激技術相比，經顱磁聲刺激技術不僅繼承了經顱磁刺激無創性的優勢，而且擁有更高的穿透深度 (其穿透深度大于10 cm) 和更高的空間分辨率 (其分辨率小于2 mm)[7]。

目前，由于人們對經顱磁聲刺激影響生物神經電活動的內在機制還不夠了解，本研究旨在探討經顱磁聲刺激對耦合神經元去同步的作用機制。首先建立了經顱磁聲刺激作用下的HR耦合神經元系統模型，然后分別研究了磁場強度、超聲強度、調制波占空比和調制波周期等參數對耦合神經元去同步作用的影響。

1 建模和方法

1.1 建模

1.1.1 經顱磁聲刺激的物理原理

經顱磁聲刺激的物理原理是神經組織中的離子在超聲波的作用下發生振動。因為靜磁場與帶電離子的運動方向垂直，所以在組織中的帶電離子間產生洛倫茲力，此力把正負離子帶往相反的方向，從而形成電流Iext刺激神經元。在本研究中[7]，推導出刺激電流密度與超聲、磁場的定量關系，有

(1)

式中：f是超聲頻率電流密度，ρ是組織密度，c0為超聲的傳播速度，σ是組織的電導率，組織的電導率的典型值為0.5 S/m，I表示超聲強度，Jy對應于電流Iext，用來刺激神經元。

1.1.2 去同步系統模型

1982年，Hindmarsh和Rose提出著名的Hindmarsh-Rose神經元模型，并于1984年對原模型進行了修改。考慮兩個全同HR神經元通過雙向點突觸耦合，其中一個神經元受到經顱磁聲刺激的控制。它們的動力學模型由以下微分方程描述，有

(2)

式中：下角標1、2分別代表神經元N1、N2；x為神經元細胞膜電位、y是與內電流(如 Na+和 K+)相關的恢復變量，z表示與Ca2+激活的K+離子電流相關的慢變調節電流；I表示外界直流激勵，I=1.4 mA，Iext為經顱磁聲刺激作用于神經組織或組織液產生的電流；其中a=1.0，b=3.0，c=1.0，d=5.0，r=0.006，s=4.0，χ=-1.6，取值見參考文獻[8]；C是神經元N1、N2之間的耦合強度，設為0.02。

1.2 方法

1.2.1 模型參數設置

仿真時間設定為4 100 ms，超聲基波頻率為50 kHz，選擇方波作為調制波。當外界直流激勵I=1.4 mA時，單個HR神經元的放電模式為周期峰放電，放電間期約為156 ms，故選擇與單HR神經元放電周期相近的時間作為調制方波周期，令T=170 ms。從式(1)可以看出，超聲強度和磁場強度均與電流Iext強度呈正比關系，故只需要研究超聲強度對耦合神經元去同步的影響。為在仿真中全面反應超聲強度對耦合神經元去同步的影響，在固定磁場強度數值時，應選擇較小的值，從而使Iext從較小的值開始變化。對超聲強度取30個樣本點，超聲強度以0.1 W/cm2為變化間隔從0.1 W/cm2增加到3.0 W/cm2。分別記錄各樣本點神經元N1、N2在仿真時間內的放電波峰數B1和B2。

由于耦合神經元在Iext較小時改變占空比D或周期T對耦合神經元系統同步性幾乎沒有影響，而在Iext較大時，神經元的放電模式會發生改變，因此在考慮調制波占空比和周期的變化對耦合神經元去同步影響時，應選擇Iext恰好使耦合神經元處于去同步狀態時的數據作為初始參數。實驗中筆者對調制波占空比取9個樣本點，選擇調制波占空比從10%變化到90%，變化間隔為10%；對調制波周期取11個樣本點，選擇調制波周期以10 ms為變化間隔從110 ms變化至210 ms。分別記錄各樣本點神經元N1和神經元N2在仿真時間內的放電波峰數B1和B2。

1.2.2 構建去同步度量指標

根據相對誤差的定義[9]，可以利用神經元放電的峰峰間期來構造度量去同步指標Q[10]。兩個神經元在0～4 100 ms內的峰放電次數分別是B1和B2，選擇B1和B2的差的絕對值作為分子，選擇B1和B2中較小的為分母，則

(3)

Q值為非負表征同步性大小，Q值越大則兩個神經元放電節律差別越大，去同步性越強。

2 結果

2.1 超聲強度對耦合神經元去同步的影響

如圖1(a)～(e)所示，在經顱磁聲刺激作用下

圖1 B=0.021 T,D=50%,T=170 ms時，不同超聲強度下的膜電勢時間歷程和去同步指數。(a)W=0.1 W/cm2；(b)W=0.6 W/cm2；(c)W=1.2 W/cm2；(d)W=2.4 W/cm2；(e)W=3.0 W/cm2；(f)去同步指數Fig.1 The time course of coupled neurons and desynchronization indices at different ultrasonic intensities，B=0.021、D=50%、T=170 ms.(a)W=0.1 W/cm2；(b)W=0.6 W/cm2；(c)W=1.2 W/cm2；(d)W=2.4 W/cm2；(e)W=3.0 W/cm2；(f) Desynchronization indices

耦合神經元先后經歷了同步狀態、一個神經元出現周期靜息態、去同步狀態和其中一個神經元轉遷為周期簇放電4種情況。隨著超聲強度的增加，兩個神經元的峰峰間期變大，放電間隔變長，其中經顱磁聲刺激直接作用的神經元N1的變化速度遠大于神經元N2。

如圖1(f)所示，當超聲強度W=0.1～0.5 W/cm2時，神經元N1、N2峰峰間期逐漸加大，但由于在0～4 100 ms時間內統計神經元N1、N2的峰放電次數之差小于一個波峰，Q值為0，耦合神經元表現為同步放電。當W=0.6 W/cm2時，神經元N1進入周期靜息放電狀態,Q值為0.190 5；當W=0.7～0.8 W/cm2時，神經元N1、N2的峰放電次數之差大于等于一個波峰，Q值為0.041 7，耦合神經元出現去同步現象。當W=0.9～1.2 W/cm2變化時，由于統計的神經元N2放電次數減少，神經元N1、N2的峰放電次數之差小于一個波峰，Q值變為0，但系統仍處于去同步狀態。當W=1.3～3.0 W/cm2時，神經元N1的放電模式發生改變，轉變為周期簇放電狀態，Q值從0.041 7到0.625不斷增大。以上結果表明，增大超聲強度可以改變耦合神經元系統的同步狀態，并且可以使神經元出現多種放電模式。

系統同步狀態(0.1～0.5 W/cm2)和系統去同步狀態(0.7～1.2 W/cm2)分別占樣本量的16.7%和20%；其中一個神經元轉變為周期簇放電狀態(1.3～3.0 W/cm2)所占比例最大，為60%；而一個神經元進入周期靜息放電狀態(0.6 W/cm2)所占比例最小，僅為3.33%。由統計結果可以看出，不同放電模式所需超聲強度的大小有所不同，一定強度下，系統產生去同步現象，超出一定范圍神經元放電模式會發生改變。

2.2 占空比對耦合神經元去同步的影響

如圖2(a)～(c)所示，不同的占空比使得神經元N1、N2之間的去同步性出現很大的差異性。當占空比D=10%～30%時，耦合神經元隨著占空比的增加，開始出現去同步的趨勢。但它們的平均峰峰間期相差不大，神經元N1、N2的峰放電次數之差小于一個波峰，Q值為0，兩個神經元仍然具有較強的同步性。當D=40%～70%時，兩個神經元間的平均峰峰間期已經不再相等，Q值為0.041 7，耦合神經元出現去同步現象。當D=80%～90%時，兩個耦合HR神經元的平均峰峰時間又開始趨同，Q值變為0，兩個神經元的去同步性逐漸減弱。以上的結果表明，當占空比在40%～70%之間時耦合神經元系統對經顱磁聲刺激呈現敏感性。

圖2 W=0.9 W/cm2、B=0.02 T、T=170 ms時，不同占空比下的膜電勢時間歷程和去同步指數。(a)D=10%；(b)D=60%；(c)D=90%；(d)去同步指數Fig.2 The time course of coupled neurons and desynchronization indices at different duty cycles, W=0.9 W/cm2,B=0.02 T,T=17 ms. (a)D=10%；(b)D=60%；(c)D=90%；(d) Desynchroniz-ation indices

系統的同步狀態分布在10%～30%和80%～90%之間，占樣本總量的55.6%，系統的去同步狀態集中于40%～70%，占樣本量的44.4%。仿真結果表明，占空比可以影響經顱磁聲刺激的去同步效果，耦合神經元系統對調制波的占空比具有選擇性。

2.3 調制波周期對耦合神經元去同步的影響

如圖3(a)～(c)所示，隨著調制波周期的增大，耦合神經元的去同步性出現了先增后減的變化。當調制波周期T=110～140 ms時，神經元N1、N2平均峰峰間期變化不大，神經元N1N2的峰放電次數之差小于一個波峰，Q值為0。當T=160 ms時，神經元平均峰峰間期與經顱磁聲刺激的調制波周期相等，兩個神經元呈現完全同步的狀態。當T=170～180 ms時，神經元N1、N2的峰放電次數之大于等于一個波峰，Q值為0.041 7，兩個神經元呈現去同步狀態。當調制波周期T=190～210 ms時，神經元N1、N2的峰放電次數之差小于一個波峰，Q值為0，兩個神經元的去同步性在逐漸減弱。以上結果表明，當T=160～190 ms之間時，經顱磁聲刺激對耦合神經元系統去同步作用明顯。結果顯示，調制波周期可以影響經顱磁聲刺激的去同步效果。

圖3 W=0.9 W/cm2、B=0.02 T、D=50%時，不同調制波周期的膜電勢時間歷程圖和去同步指標點狀圖。(a)T=140 ms；(b)T=160 ms；(c)T=170 ms；(d)去同步指數Fig.3 The time course of coupled neurons, and desynchronization indices at different periods，W=0.9 W/cm2,B=0.02 T,D=50%.(a)T=140 ms；(b)T=160 ms；(c)T=170 ms；(d)Desynchronization indices

系統去同步狀態集中于170～180 ms，占樣本量的18%。系統同步狀態分布在110～160 ms和190～210 ms之間，占樣本量的82%。結果顯示，調制波周期可以影響經顱磁聲刺激的去同步效果，耦合神經元系統對外加刺激的周期具有選擇性。

3 討論

已有的研究表明，外加電流刺激可以改變神經元的放電節律[11]。由于Iext的強度與超聲強度和磁場強度成正比關系，因此在試驗中只要調節超聲強度或磁場強度，就可以改變Iext的大小，進而改變神經元的放電節律[7]。從本文第2.1節的結果可以看出，不同強度Iext刺激下的神經元會產生不同的放電模式，適當強度的Iext可以有效地控制耦合神經元去同步。由于調制波的周期與占空比等同于Iext的周期與占空比，所以實驗中可以通過改變調制波的周期或占空比來改變神經元放電節律[7]。從本文第2.2節的結果可以看出，占空比過大或過小都會影響經顱磁聲刺激去同步的效果。當占空比過小時，經顱磁聲刺激接近脈沖刺激，對神經元影響不夠；而當占空比過大時，經顱磁聲刺激接近直流，對于已經產生耦合關系的兩個神經元起不到控制去同步的作用。從本文第2.3節的結果可以看出，神經元對外界刺激頻率的改變非常敏感，神經元只對周期與其放電節律相近的外界刺激有明顯反應。經顱磁聲刺激應選擇適中的占空比和與神經元自身放電節律相近的周期。

國內有研究證實，癲癇的引起發作的本質都是神經元的過度同步放電[12]。研究表明，經顱磁聲刺激可以控制神經元同步放電，具有治療癲癇等神經性疾病的潛力。同時研究還表明超聲強度等參數可以影響經顱磁聲刺激的去同步效果，因此可以通過調節這些參數，達到最佳治療效果。

由于經顱磁聲刺激作用下神經元放電具有很強的多樣性，本研究對神經元放電次數的統計存在一定的誤差，希望在下一步工作中做出改進。本研究通過采用放電次數構造去同步指標，只針對了磁聲刺激作用下放電次數的變化情況。當放電次數相同，峰峰間隔也有變化，即存在相位差，不能用該方法去定量的評價，需在下面的工作中圍繞該問題開展相關的研究。

4 結論

筆者基于HR神經元模型和經顱磁聲刺激原理，研究了經顱磁聲刺激對耦合神經元系統同步活動的影響。仿真結果表明，靜磁場和超聲波作用于神經組織或組織液產生的Iext的強度、周期和占空比都對神經元的同步放電有影響。適當參數的經顱磁聲刺激可以有效控制神經元的同步放電。本研究的結果對經顱磁聲刺激應用于耦合神經元去同步有一定的參考價值，為進一步研究經顱磁聲刺激應用于耦合神經網絡去同打下了基礎，并且能夠為經顱磁聲刺激在臨床上的應用提供一定的參考。

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Study on Desynchronization of Coupled Neurons with Transcranial Magneto-acoustical Stimulation

Yuan Yi1*Sun Hongbao1Chen Yudong1Pang Na1Li Xiaoli2

1(InstituteofElectricalEngineering,YanshanUniversity,Qinhuangdao066004,Hebei,China)2(CenterforCollaborationandInnovationinBrainandLearningSciences,BeijingNormalUniversity,Beijing100875,China)

10.3969/j.issn.0258-8021. 2017. 04.016

2016-07-19， 錄用日期:2017-03-19

國家自然科學基金青年基金(61503321)；秦皇島市科學技術研究與發展計劃 (F201601B042)

*通信作者(Corresponding author)，E-mail:yuanyi513@ysu.edu.cn