影響慢乙型肝炎初治抗病毒HBeAg陰轉的因素分析

丁道海，王巧合，胡 鵬

(1.重慶醫科大學附屬第二醫院感染科 400010；2.重慶市兩江新區第一人民醫院消化科 4011477)

影響慢乙型肝炎初治抗病毒HBeAg陰轉的因素分析

丁道海1，2，王巧合1，胡 鵬1

(1.重慶醫科大學附屬第二醫院感染科 400010；2.重慶市兩江新區第一人民醫院消化科 4011477)

目的 探索影響慢性乙型肝炎(CHB)初治患者單藥長期抗病毒治療HBeAg血清學陰轉的相關因素。方法 收集使用單藥初治抗病毒2年以上的HBeAg陽性CHB患者的臨床資料，回顧性分析其基線特征及治療期間的生物化學、病毒學指標與HBeAg陰轉的相關性。結果 92例患者納入研究，HBeAg陰轉組(n=37)與未陰轉組(n=55)相比，基線總膽紅素(TBIL)水平較高(P=0.018)，天門冬氨酸氨基轉移酶-血小板比率指數(APRI)評分較高(P=0.024)，第24周的HBV DNA轉陰率較高(P=0.001)。Logistic回歸分析提示基線APRI評分(OR=1.398，95%CI:1.034～1.889，P=0.029)及第24周HBV DNA水平(OR=0.727，95%CI:0.532～0.991，P=0.044)是HBeAg陰轉的獨立影響因子。結論 對于基線APRI評分及TBIL水平較高的HBeAg陽性CHB患者，可獲得高的HBeAg陰轉率，建議在24周后HBV DNA未陰轉考慮換用抗病毒方案。

肝炎,乙型,慢性；肝炎e抗原,乙型；抗病毒藥；初治

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染及其相關疾病是一項嚴峻的全球醫療衛生和經濟負擔。乙型肝炎e抗原(hepatitis B virus e antigen，HBeAg)是HBV感染和復制的標志之一，國內外有關指南明確將HBeAg血清學轉換作為HBeAg陽性慢性乙型肝炎(chionic viral hepatitis B,CHB)患者抗病毒治療的終點之一[1-2]。HBeAg可用于評估CHB患者病情，還能夠預測抗病毒療效及臨床結局[3-4]。在HBeAg陽性的CHB患者抗病毒治療中，基線特征及早期血清學指標可預測HBeAg轉換情況已被廣泛證明[5-7]。大部分CHB患者經口服抗病毒治療可取得較好的生物化學、病毒學應答及一定的HBeAg血清學轉換，但在現實觀察中常發現，在獲得血清生物化學指標復常和HBV DNA不可檢測后，仍有部分患者始終無法獲得HBeAg陰轉，且原因不明。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2004年8月至2014年8月于本院感染科門診及臨床藥理中心使用單種口服藥物[替比夫定(LTD)600 mg或恩替卡韋(ETV)0.5 mg，1次/d]初次抗病毒治療的HBeAg陽性CHB患者臨床資料。納入標準：符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015版)》診斷標準；丙氨酸氨基轉移酶(ALT)>2倍正常值上限(upper limit of normal，ULN)40 IU/L，HBV-DNA>1×105拷貝/mL；抗病毒治療超2年(104周)。排除標準：2年內抗病毒藥加量或聯合用藥或換藥；合并其他肝炎病毒如丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)或艾滋病病毒(HIV)等感染及其他肝病如藥物性肝損傷、酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝癌等。患者單藥治療超過2年后加量、換藥、聯合用藥即終止觀察。最終納入92例，其中男49例，女43例。年齡15～58歲，平均(30.9±8.6)歲，BMI 30.4～17.5 kg/m2,平均(22.2±2.8)kg/m2，隨訪時間108～520周，平均(217±86)周。陰轉組37例，未陰轉組55例。使用LDT的35例，使用ETV的57例,見表1。

1.2 方法 將納入對象分為陰轉組和未陰轉組，回顧性分析兩組患者的基本特征情況(性別、年齡、BMI、用藥)和治療過程中基線(0周)及第12、24、52、104、156、208周的生物化學指標、HBV DNA，APRI評分、病毒學突破、ALT反彈與HBeAg陰轉的相關性。

表1 陰轉組和未陰轉組的基線特征比較

γ-GGT:谷氨酰轉肽酶；ALB：清蛋白；TBIL：總膽紅素；APRI評分：天門冬氨酸氨基轉移酶-血小板指數評分；a：Log10

1.3 評估標準 HBeAg陰轉指HBeAg由陽性轉為陰性，無論HBeAb是否出現。HBV DNA轉陰指經抗病毒治療后HBV DNA<1.0×103拷貝/mL或低于檢測下限。病毒學突破指在持續同種方案抗病毒治療過程中，HBV DNA轉陰后又轉為陽性，或血清HBV DNA水平較最低點上升大于Log10拷貝/mL，且須經間隔1個月連續2次檢測證實。ALT復常指在持續抗病毒治療期間ALT由高于正常值上限轉為低于正常值上限，ALT反彈指獲得血清ALT水平復常后，ALT又升高超過正常值上限。APRI評分=天門冬氨酸氨基轉移酶相對其正常上限值的倍數×100/血小板。

2 結 果

2.1 基線特征與HBeAg陰轉的相關性 陰轉組與未陰轉組相比，性別構成比差異無統計學意義(P=0.902)。陰轉組TBIL水平及APRI評分較未陰轉組高，差異有統計學意義(P=0.018、0.024)，而ALT、γ-GGT、ALB水平及年齡也相對較高，但差異無統計學意義(P=0.092、0.219、0.665、0.228)。相反，陰轉組的基線BMI及HBV DNA水平則較未陰轉組較低，但差異無統計學意義(P=0.200、0.747)，見表1。多因素二元Logistic回歸分析顯示，基線APRI、24周HBV DNA評分(OR=1.398，95%CI:1.034～1.889，P=0.029)是HBeAg陰轉的獨立影響因子，見表2。

表2 基線及治療過程中影響HBeAg陰轉因素的單因素和多因素Logistic回歸分析

a：Log10

表3 HBeAg陰轉和未陰轉組的抗病毒療效比較

a：P=0.001

2.2 抗病毒療效與HBeAg陰轉的相關性 治療24周時陰轉組的HBV DNA陰轉率明顯高于未陰轉組(54.1%vs. 21.8%)，差異有統計學意義(χ2=10.72，P=0.001)。多因素二元Logistic回歸分析顯示，24周HBV DNA水平(OR=0.727，95%CI=0.532～0.991，P=0.044)是HBeAg陰轉的獨立影響因子，見表2。陰轉組在其余時間點的HBV-DNA陰轉率也均高于未陰轉組，但差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患者的ALT復常率相似，差異無統計學意義(P>0.05)。陰轉組在病毒學突破率及ALT反彈率均較未陰轉組稍低，但差異均無統計學意義(P>0.05),見表3。

3 討 論

目前多部指南建議HBeAg血清學轉換可作為HBeAg陽性CHB患者的停藥指針之一[1-2,8]，而HBeAg的血清學轉換與很多因素有關。既往大量研究報道基線ALT水平與血清學HBeAg陰轉率/轉換率相關，且基線ALT水平可聯合24周HBV DNA水平預測后期HBeAg血清轉換率[7,9]。在ALT水平高時抗病毒治療可取得較好的HBeAg血清學轉換，因ALT水平間接反映了機體免疫應答強弱，而免疫應答是清除HBeAg的關鍵。本研究分析結果提示基線ALT水平在陰轉組與未陰轉組之間差異無統計學意義，這說明對于初治單藥抗病毒治療的HBeAg陽性CHB患者，基線ALT水平對HBeAg的長期血清學陰轉無顯著影響。

HBV DNA是乙型肝炎病毒存在及復制的直接證據，HBV DNA C區編碼HBeAg， HBV DNA陰轉通常同時伴隨HBeAg陰轉。在CHB患者抗病毒治療中，HBV DNA基線水平及治療過程中的動態變化對預測抗病毒療效及臨床結局的重要意義已被廣泛報道[7,10]。本研究顯示在初治單藥抗病毒治療的HBeAg陽性CHB患者中，24周時HBV DNA水平是HBeAg血清學轉換的影響因子，和既往研究結果一致。而基線HBV DNA在HBeAg陰轉組與未陰轉中則未發現統計學差異，基線HBV DNA水平對HBeAg的長期轉歸無顯著影響，這尚需更多深入的研究驗證。

目前暫無TBIL與HBeAg血清學轉換之間關系的相關報道。CHB患者高膽紅素者體內存在氧化損傷-抗氧化損傷失衡，TBIL水平升高時氧化損傷程度加重[11]。推測TBIL水平高的患者一方面肝細胞受機體免疫損傷，另一方面肝細胞受氧化應激損傷，肝細胞損傷后HBV DNA被抗病毒藥物抑制減少，而免疫反應同時使HBeAg被清除，多種因素共同導致HBeAg陰轉。本研究發現基線TBIL水平在陰轉組和未陰轉組之間差異有統計學意義，基線TBIL水平高的更易發生HBeAg陰轉。但TBIL具體是如何影響HBeAg血清學轉歸的，仍不得而知。

APRI評分是肝臟纖維化程度一種簡易評判指標，APRI評分越高，纖維化程度越嚴重。本研究提示，HBeAg陰轉組APRI評分明顯高于未陰轉組，APRI評分是HBeAg陰轉的獨立影響因子。有研究報道隨著炎癥活動度的升高，HBeAg的血清學轉換率逐步升高(χ2=8.432，P=0.015)[12]。肝臟炎癥越重，表明免疫應答越強，越有利于清除HBeAg。肝臟反復炎癥發作及修復，纖維化程度也越來越重。結合本研究結果，可推測HBeAg陽性CHB者APRI評分高的可能更易導致HBeAg陰轉，相反，APRI評分較低的則難以發生HBeAg陰轉。

在CHB患者抗病毒治療中，若能提前預知HBeAg是否陰轉或陰轉概率大小，在抗HBV治療過程中建立早期預測指標，對后期療效判斷和優化治療極為重要。可盡早選用適合患者的治療藥物及方案，避免長期使用單一治療方案而又臨床獲益欠佳，從而取得較高的成本收益。結合本研究結果，在使用單藥初治抗病毒治療的HBeAg陽性CHB患者中，若基線APRI評分及TBIL較高者要想獲得高HBeAg轉陰率，建議在第24周HBV-DNA未轉陰時應考慮換用抗病毒治療方案。

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丁道海(1989-)，住院醫師，碩士，主要從事乙型肝炎抗病毒治療的臨床轉歸研究。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.23.036

R512.6+2

B

1671-8348(2017)23-3279-03

2017-03-22

2017-04-25)

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